The mechanisms of brain injury caused by cerebral ischemia/reperfusion via TRPM2 activation

点击翻译按钮获取中文摘要

脳梗塞の治療において、脳血管に詰まった血栓を溶かす方法が救命、およびその予後改善に効果がある。しかし、血栓溶解後に遅れたタイミングで脳組織障害が起きる「脳虚血再灌流障害」が、問題となっており、かつ改善の余地が残されている。脳虚血再灌流障害にはTRPM2（活性化しすぎると生体に炎症などを引き起こすCa2+チャネル）が関わっている。この研究は、脳虚血再灌流障害にTRPM2がどうやって関わるかを研究し、明らかにすることを目的としている。今年度は、まず脳虚血再灌流障害における、TRPM2活性化を介した脳の組織障害に関連する可能性の高い細胞種の探索を行った。WTおよびTrpm2欠損マウス由来のミクログリアを単離・培養し、①過酸化水素（H2O2）を添加、あるいは②NADPH oxidase（NOx：H2O2を産生する生体内の酵素）を活性化させることによる内因性にH2O2を増加させる実験を行った。その結果、H2O2を添加した群ではTRPM2を介したCa2+の増加は見られず、内因性にH2O2を増加させることによりTRPM2を介したCa2+流入が認めらた。これについては、当初の予備検討の結果に確証を得ることができた。興味深いことに、H2O2を添加する実験、およびNOxを活性化させる実験共に、H2O2が存在する点に違いはない。従って、ミクログリアのTRPM2を介した脳組織障害には、活性化したNOxによる、H2O2を細胞内に取り込む何らかの因子の活性化が関与することが強く示唆された。次年度以降、その因子が何かを明らかにするとともに、ミクログリア阻害剤として基礎研究分野で広く使用されるようになったPLX3397を用いて、ミクログリアの脳虚血再灌流障害への関与について、明確にする。