Development of new therapy for H3K27M mutant glioma

H3K27M突变神经胶质瘤新疗法的开发

• 批准号: 21K09101
• 负责人: 阿部 竜也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09101/
• 关键词: brain tumor; DIPG; H3F3A遺伝子; K27M変異; 脳腫瘍; H3K27M変異; 幹細胞; 新規治療法

悪性神経膠腫が治療抵抗性を獲得する原因として、さまざまな要因が考えられているが,なかでも脳幹など中枢神経の中心部位に発生する腫瘍は、手術も困難であり極めて難治の腫瘍である。その原因遺伝子としてH3F3A遺伝子のK27M変異を有することが分かってきており、この遺伝子異常を持つ腫瘍の研究は精力的に行われ、さまざまな遺伝子異常、エピゲノム異常が報告されている。そこで、我々が患者検体から樹立したK27M異常を有する幹細胞株（Saga027）を用いて検討したが、in vitroで既存の治療法では全く歯が立たず極めて治療抵抗性であった。このような腫瘍に対して、近年ドーパミンD2受容体（DRD2）拮抗薬であるONC201が注目を集めている。ONC201は、DRD2拮抗作用に加えmitochondrial caseinolytic protease P（ClpP）作動薬でもあり、腫瘍細胞をアポトーシスへ導く低分子化合物である。成人再発H3K27M変異神経膠腫患者対して、1週に1回ONC201を投与したところ、ONC201単剤療法は忍容性も良好で、腫瘍縮小効果も見られた。また、臨床では腫瘍細胞でドーパミンD5受容体の発現が高いとONC201への反応性が悪いことも報告されている。そこで、本研究ではこのような幹細胞株に対して、その耐性のメカニズムを解析するとともに、H3K27M変異に関連する作用機序の異なるいくつかの分子標的薬を併用し、これまでにない新しい有効な治療法の開発を試みる。

悪 sex god 経 gum swollen が treatment resistance を get す る reason と し て, さ ま ざ ま な by が exam え ら れ て い る が, な か で も 脳 dry な ど central god 経 の center に 発 raw す る swollen sores は, operation difficulty も で あ り extremely め て refractory の swollen sores で あ る. Cause of そ の survived 伝 と し て H3F3A heritage 伝 son の K27M - different を have す る こ と が points か っ て き て お り, こ の heritage 伝 child abnormal を hold つ swollen sores の research は に line energy わ れ, さ ま ざ ま な heritage 伝 anomaly, エ ピ ゲ ノ ム exceptions が report さ れ て い る. そ こ で, I 々 検 が patients body か ら set し た K27M abnormal を have す る stem cell lines (Saga027) を い て beg し 検 た が, the in vitro で existing の therapy で は full く 歯 が made た ず extremely め て treatment resistance で あ っ た. こ の よ う な swollen sores に し seaborne て, recent ド ー パ ミ ン D2 (DRD2) by let body antagonism 薬 で あ る ONC201 が attention を set め て い る. The antagonistic effect of ONC201 に and DRD2 に plus えmitochondrial caseinolytic protease P (ClpP) acting drug で <s:1> あ え and abscess cells をアポト シスへ シスへ lead く low-molecular-weight compounds である. Adult patients with recurrent H3K27M abnormal neurotic abscess have good <s:1> tolerance <e:1> to <s:1> て, に once a week ONC201を administration and <s:1> たと <s:1> ろ ろ, and ONC201単 drug therapy, and the effect of abscess reduction is expected to be られた. ま た, clinical で は swollen sores cells で ド ー パ ミ ン D5 by let body の 発 now が high い と ONC201 へ の anti 応 sex が 悪 い こ と も report さ れ て い る. そ こ で, this study で は こ の よ う な stem cell lines に し seaborne て, そ の patience の メ カ ニ ズ ム を parsing す る と と も に, H3K27M - different に masato even す る function machine sequence の different な る い く つ か の molecular mark 薬 を and し, こ れ ま で に な new し い い have sharper な therapy の open 発 を try み る.