Development of new therapy for H3K27M mutant glioma

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悪性神経膠腫が治療抵抗性を獲得する原因として、さまざまな要因が考えられているが,なかでも脳幹など中枢神経の中心部位に発生する腫瘍は、手術も困難であり極めて難治の腫瘍である。その原因遺伝子としてH3F3A遺伝子のK27M変異を有することが分かってきており、この遺伝子異常を持つ腫瘍の研究は精力的に行われ、さまざまな遺伝子異常、エピゲノム異常が報告されている。そこで、我々が患者検体から樹立したK27M異常を有する幹細胞株（Saga027）を用いて検討したが、in vitroで既存の治療法では全く歯が立たず極めて治療抵抗性であった。このような腫瘍に対して、近年ドーパミンD2受容体（DRD2）拮抗薬であるONC201が注目を集めている。ONC201は、DRD2拮抗作用に加えmitochondrial caseinolytic protease P（ClpP）作動薬でもあり、腫瘍細胞をアポトーシスへ導く低分子化合物である。成人再発H3K27M変異神経膠腫患者対して、1週に1回ONC201を投与したところ、ONC201単剤療法は忍容性も良好で、腫瘍縮小効果も見られた。また、臨床では腫瘍細胞でドーパミンD5受容体の発現が高いとONC201への反応性が悪いことも報告されている。そこで、本研究ではこのような幹細胞株に対して、その耐性のメカニズムを解析するとともに、H3K27M変異に関連する作用機序の異なるいくつかの分子標的薬を併用し、これまでにない新しい有効な治療法の開発を試みる。