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悪性脳腫瘍の薬剤耐性と耐性遺伝子導入骨髄細胞を用いた耐性克服の試み

恶性脑肿瘤的耐药性以及使用耐药基因转染的骨髓细胞克服耐药性的尝试

基本信息

批准号：
09771048
负责人：
阿部竜也
金额：
$ 1.28万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771048/
关键词：
glioma MDR MRP チオレドキシン drug resistance MDRI MGMT

项目摘要

悪性脳腫瘍化学療法は重要な補助療法であるが、治療を重ねるにつれ抗癌剤が効かなくなる耐性化現象が観察される。抗癌剤の種類やその作用機序によって耐性のメカニズムは異なるが、我々は悪性脳腫瘍の耐性遺伝子の一つとして多剤耐性関連遺伝子MRPが関与していることを見いだした。MRPは抗癌剤を細胞外に排出するefflux pumpであり、その発現機序の解明と克服は化学療法を行う上で極めて重要である。そこで我々はMRP遺伝子の発現機序を明らかにし、それらを標的とした遺伝子治療の基礎的実験を行い、耐性を克服することを目的として実験を開始した。そこで先ずは脳腫瘍患者標本においてMGMT、チオレドキシン、グルタチオン、メタロチオネイン、MRP及びMDR1遺伝子の発現を免疫染色、in situ hybridizationにて検討し発現の局在を明らかにした。また再発例の手術標本・剖検標本においてRT-PCR法などで検討した結果、治療後にはチオレドキシン、MRPやMDR1などの遺伝子の過剰発現が見られることを見いだし報告してきた。更には臨床薬理学的検討を応用して、化学療法時の抗癌剤の薬物動態をモニタリングし交差耐性を示さない抗癌剤、随伴感受性を示す抗癌剤の抗腫瘍効果についても検討を行い報告した。現在MRP遺伝子などの耐性克服する試みとして、マウス骨髄細胞に耐性遺伝子導入を試みている。これには耐性遺伝子のfull length cDNAを単離後発現ベクターに挿入し、マウス骨髄細胞に耐性遺伝子導入実験をおこなっている。今後は化学療法後これらの遺伝子導入骨髄細胞を移植し抗癌剤の副作用、骨髄抑制能についてさらに検討を加えていく予定としている。

Chemotherapy for sexual tumors is an important complementary therapy, and the phenomenon of resistance to anticancer agents has been observed. Anti-cancer agents and their mechanisms of action are related to the resistance to cancer. The resistance to cancer is related to the resistance to cancer. MRP is extremely important for elucidating the mechanism of extracellular efflux of anticancer agents and overcoming chemotherapy. The process of MRP gene discovery is clear, and the goal is to start the process of gene therapy on the basis of tolerance. The results showed that MGMT, CRP, CRP and MDR1 gene were detected by immunostaining and in situ hybridization. The results of RT-PCR analysis, post-treatment detection, MRP and MDR1 were reported. In addition, the study of clinical pharmacology, drug dynamics of anticancer agents during chemotherapy, cross-resistance of anticancer agents, concomitant susceptibility, and anti-tumor effects of anticancer agents were reported. Now MRP-induced gene tolerance overcoming is an attempt to introduce tolerance gene into bone marrow cells. The full-length cDNA of the resistant gene was isolated and the resistant gene was introduced into the cells. In the future, we will investigate the side effects of chemotherapy, bone marrow transplantation, bone marrow inhibition and bone marrow transplantation.