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膠芽腫におけるTRPチャネル活性化機構の解明と新規治療薬の開拓

胶质母细胞瘤TRP通道激活机制的阐明及新治疗药物的开发

基本信息

批准号：
21K09112
负责人：
井上華
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

膠芽腫を含むいくつかの癌細胞ではTRPM7の発現量の増加および活性の増強が報告されている。TRPM7活性の増加は細胞増殖や遊走を促進するため、TRPM7を阻害する薬剤や遺伝子ノックダウンによる抑制は癌細胞増殖を抑え、治療戦略の一つと捉えられている。TRPM7はチャネルドメインとキナーゼドメインの2つの機能ドメインから成る分子であるが、我々はチャネルドメインとキナーゼドメインのドメイン間相互作用がチャネル活性を制御することを明らかにし初年度（令和3年度）報告した（Inoue et al., JGP 153, 2021)。膠芽腫においてこのドメイン間相互作用がどのような分子メカニズムによって正に調節されるのかを明らかにするため、キナーゼドメイン内のリン酸サイトにターゲットを絞り、そのphosphomimetic mutantを用いた電気生理学的解析を行った。しかしながらこれらのサイトのリン酸化の有無はドメイン間相互作用に影響しないことが判明した。また、高解像度プロテオミクスにより新たなTRPM7活性調節分子として同定されたArl15に関しても膠芽腫での発現を検討したが、正常細胞に比べ発現の変化を捉えることができなかった。TRPM7はメカニカルストレスによっても活性化されるメカノセンサーチャネルである。膠芽腫は頭蓋内に形成されるため、メカニカルストレスを受けていると考えられた。そこで、独自に開発した加圧培養システムを用いて培養し、RNAシークエンスによるトランスクリプトーム解析を行った。非常に興味深いことに、圧力負荷下でのTRPM7活性化によって、一連の脂質代謝関連酵素の発現が変化していることが分かった。今年度はこの脂質の変化がTRPM7活性にどのような効果をもたらすのか、解析を行い治療ターゲットの開拓につなげる。

Increased TRPM7 production and activity were reported in tumor cells containing tumor cells. TRPM7 activity increases, cell proliferation and migration are promoted, TRPM7 is inhibited, and cancer cell proliferation is inhibited. TRPM7 has been reported in the first year (and third year) on the interaction between the two components of the molecule and the activity of the molecule.(Inoue et al., JGP 153, 2021)。The interaction between the two molecules in the gelatin is analyzed by electrophysiology. It is important to know whether there is any interaction between the two groups. A novel TRPM7 activity regulator molecule is identified in the Arl15 region and is used to detect the development of gliomas in normal cells. TRPM7 is a very active tool. The rubber bud swelling is formed in the skull. In addition, it is necessary to develop a culture system with high pressure and analyze the RNA system. TRPM7 activation under stress and stress is particularly interesting, as is the development of enzymes associated with lipid metabolism. This year, the lipid profile of TRPM7 activity is changed, and the results are analyzed.