悪性神経膠腫・悪性髄膜種において新規分子標的となる転写キメラの同定とその機能解析

恶性胶质瘤和脑膜瘤新分子靶标转录嵌合体的鉴定及其功能分析

基本信息

批准号：
21K09165
负责人：
野々口直助
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2つ以上の遺伝子に由来する融合転写産物（以下、キメラRNA）の中には、腫瘍の染色体異常によって形成された融合遺伝子にコードされる病的な転写産物だけでなく、「トランス・スプライシング」や「ポリメラーゼ・リードスルー」といった転写過程を経て生成される「転写キメラ」も存在し、遺伝子再編成を伴わない後者は、正常細胞においても発現しうるキメラRNAである。近年、これらの「転写キメラ」が正常の幹細胞の分化制御やがん化にも関与している可能性が報告されているが（Elfman J,et al. Stem Cell International. 2018）、脳腫瘍に関する転写キメラの生物学的意義は不明である。正常細胞においても発現しうる「転写キメラ」（＝遺伝子再編成を伴わないキメラ転写産物）の発現異常が、悪性グリオーマや悪性髄膜種の悪性形質（増殖能・浸潤能・血管新生能）の獲得や、これらの腫瘍が内包する腫瘍幹細胞の維持に関与しているのではないか？、との問いが、本研究を通して証明を試みる研究仮説である。これまでのところ、悪性グリオーマや悪性髄膜種の発生あるいは悪性転化に関与する「転写キメラ」の存在を証明した先行研究は存在せず、脳腫瘍特異的に発現する「転写キメラ」とその病的意義の探索は学術的独自性と独創性を有する未開拓な研究分野と言える。本研究によって悪性脳腫瘍特異的に高発現する「転写キメラ」を発見できれば、「疾患バイオマーカー」としての活用が期待でき、さらにそれらの「転写キメラ」の悪性形質獲得への機能的な関与が証明できれば、新たな治療標的分子として創薬等の新規治療法開発に活用できる可能性がある。

Among the fusion transcripts (hereafter, chimeric RNAs) derived from two or more genes, not only pathological transcripts encoded by fusion genes formed by chromosomal abnormalities in tumors, but also "transcriptional chimeras" produced through transcriptional processes such as "trans splicing" and "polymerase read-through," and the latter without gene rearrangement is a chimeric RNA that可以在正常细胞中表达。近年来，据报道，这些“转录嵌合体”也可能与正常干细胞分化和癌症发育的调节有关（Elfman J等。干细胞国际。2018年），但是转录嵌合体与脑肿瘤有关的生物学意义尚不清楚。也可以在正常细胞中表达的“转录嵌合体”（不涉及基因重排的嵌合转录物）的异常表达参与获得恶性性状（增殖，入侵，新生血管化，新生血管化，新生血管化）的恶性gliomas和恶性细胞的维持和抑制细胞中的细胞，并在这些stement temor中？问题：“这是一个研究假设，我们将尝试通过这项研究来证明。到目前为止，没有证明存在着“转录嵌合体”的存在，参与了恶性神经膜瘤和恶性脑膜的发展或转化，并探索了在探索方面的特定症状性，并且在探索方面的范围有意义，并且在探索方面的病理学意义能够探索其在象征中的缺点，并且可以很好地研究其一致性的一致性。和独创性。