Examining the mechanisms through which GLP-1 receptor agonists ameliorate the secondary injury process of spinal cord injury

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GLP-1受容体作動薬エキセナチドの投与により小胞体ストレスに対し細胞保護的に働くGRP78が増加し， pro-apoptotic transcription factorであるCHOPが抑制されたことから，エキナセチドは小胞体ストレス応答を増強しアポトーシスを抑制することで下肢運動機能を改善することを報告した．エキセナチド投与により抗炎症/組織修復に関与するM2マクロファージが有意に増加し，炎症/組織傷害に関連するM1が損傷後に有意に低下していたことから，エキセナチドがマクロファージの極性転換を誘導することも確認した．更に RT-PCRによりTNFα ，IL-1β等の炎症性サイトカインが減少し，IL-4，IL-10の抗炎症性サイトカインが上昇することを確認した．血液脳脊髄関門に対する検討を行うために，損傷後にEvans Blueを頚静脈内に投与して脊髄内に析出した色素量を分光光度法で測定した．損傷後48時間で色素漏出がエキナセチド投与群で有意に低く， tight JunctionタンパクZo-1, claudin-5の発現がエキセナチド群において有意に高かった．エキセナチド投与群において損傷後14日のLFB染色で髄鞘が有意に保護されており，オリゴデンドロサイト前駆細胞の数が対照群より有意に高かった．オリゴデンドロサイトへの分化や再髄鞘化を確認するため，損傷後24時間と48時間にBrdUを腹腔内投与し，損傷後7日，14日，28日の脊髄でBrdUに標識されたオリゴデンドロサイト前駆細胞とオリゴデンドロサイト数の定量を進めている．また並行して，RT-PCRによる小胞体ストレスに関わるsignal pathwayを検討するため，損傷後24時間の脊髄をエキセナチド投与群・対照群から摘出し，RNAシーケンシングを実施し，その結果を解析中である．