滑膜線維芽細胞において炎症性サイトカインで誘導されるCDK6の作用点の解明

個体レベルでは、既報の条件を参考に予備検討を実施し生物学的製剤の投与条件を確定した。さらに既存の阻害剤を投与したコラーゲン誘導関節炎マウスにおける初年度の病態解析の指標をもとに、抗関節炎効果を有する阻害剤および生物学的製剤の併用が研究代表者らの治療標的である「炎症に伴う滑膜線維芽細胞増殖」の病態改善に寄与するか評価した。その結果、単剤条件に比べて両剤の併用条件下で有意な病態改善効果を認めた。細胞レベルでは、細胞周期制御因子であるCDK6が関与する細胞周期（G1期）関連の指標に加えて、初年度にSPACIA1/CDK6が関わると示唆された細胞周期（G1期）以外の指標についての検討を進めた。また、個体レベルで得られた知見をもとに阻害剤および生物学的製剤の併用に対する細胞内シグナルへの影響を検討した。その結果、細胞周期関連の指標のみならず細胞周期以外の指標についても、各単剤条件でのみ制御される経路および両剤の併用条件で有意に制御される経路を明らかにした（mRNAおよびタンパク質）。研究代表者らが標的分子とするCDK6は滑膜線維芽細胞においてTNFαなどの炎症性サイトカイン刺激により発現誘導される因子であるにも関わらず、抗炎症性サイトカイン治療薬である生物学的製剤単剤条件またはCDK6阻害剤単剤条件では同程度の部分的な発現抑制レベルにとどまり、両剤併用条件下で有意な発現抑制を認めた。コラーゲン誘導関節炎マウスの結果からもCDK6阻害剤は生物学的製剤の作用点とは異なると考えられ、併用による関節炎の病態改善が期待できることが示唆された。

個体レベルでは、既報の条件を参考に予備検討を実施し生物学的製剤の投与条件を確定した。さらに既存の阻害剤を投与したコラーゲン誘導関節炎マウスにおける初年度の病態解析の指標をもとに、抗関節炎効果を有する阻害剤および生物学的製剤の併用が研究代表者らの治療標的である「炎症に伴う滑膜線維芽細胞増殖」の病態改善に寄与するか評価した。その結果、単剤条件に比べて両剤の併用条件下で有意な病態改善効果を認めた。細胞レベルでは、細胞周期制御因子であるCDK6が関与する細胞周期（G1期）関連の指標に加えて、初年度にSPACIA1/CDK6が関わると示唆された細胞周期（G1期）以外の指標についての検討を進めた。また、個体レベルで得られた知見をもとに阻害剤および生物学的製剤の併用に対する細胞内シグナルへの影響を検討した。その結果、細胞周期関連の指標のみならず細胞周期以外の指標についても、各単剤条件でのみ制御される経路および両剤の併用条件で有意に制御される経路を明らかにした（mRNAおよびタンパク質）。研究代表者らが標的分子とするCDK6は滑膜線維芽細胞においてTNFαなどの炎症性サイトカイン刺激により発現誘導される因子であるにも関わらず、抗炎症性サイトカイン治療薬である生物学的製剤単剤条件またはCDK6阻害剤単剤条件では同程度の部分的な発現抑制レベルにとどまり、両剤併用条件下で有意な発現抑制を認めた。コラーゲン誘導関節炎マウスの結果からもCDK6阻害剤は生物学的製剤の作用点とは異なると考えられ、併用による関節炎の病態改善が期待できることが示唆された。