Mechanism of Androgen Synthesis Activation in Castration-Resistant Prostate Cancer

去势抵抗性前列腺癌雄激素合成激活机制

• 批准号: 21K09347
• 负责人: 塩田 真己
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09347/
• 关键词: アンドロゲン合成; 去勢抵抗性前立腺癌

現在まで、アンドロゲン合成酵素を標的とした前立腺癌治療開発が行われてきた。これまでに、副腎や精巣でのアンドロゲン合成に重要なCYP17Aを阻害するアビラテロンが前立腺癌において有効性を示し保険承認されている。しかしながら、前立腺癌細胞における副腎アンドロゲンからのテストステロン/DHT合成を標的とした治療薬の開発は難航している。その理由として、17β-HSDや3β-HSDには複数の遺伝子が存在するため、ひとつの酵素を標的にしても、別のアイソフォームによる補完が行われるため、前立腺癌の治療標的としての有効性が限られる可能性が高い。そこで、本研究では、アンドロゲン合成酵素群の発現制御を標的とすることで、前立腺癌に対する画期的な治療法となることが期待される。各種前立腺癌細胞株において、新規抗アンドロゲン剤を処理、およびARのノックダウンを行った際のアンドロゲン合成酵素の遺伝子群の発現を検討したところ、C4-2細胞において、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、ダロルタミド耐性C4-2細胞では、HSD3B1の発現上昇を認め、耐性に関与していることが示唆された。そこで、siRNAを用いてHSD3B1の発現を抑制したところ、ダロルタミドへの感受性が増強された。次に、HSD3B1の発現調整因子について検討したところ、C4-2細胞でNR5A2（LRH-1）の発現が認められ、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の遺伝子発現が誘導されることが分かった。さらに、NR5A2のノックダウンおよびNR5A2阻害剤であるML180処理により、HSD3B1の発現が抑制され、ダロルタミドへの感受性が増強された。

Nowadays, アンドロゲンsynthetic enzyme is the target of としたprostatic carcinoma treatment, and it is open to the public.これまでに、Additional renal ejaculation でのアンドロゲン synthesis is important なCYP17A をblocker The effectiveness of the harm to prostate cancer and the effectiveness of the disease are confirmed by the protection of the patient.しかしながら、prostatic gland cancer cell におけるadditional kidney アンドロゲンからのテスTossanthin/DHT synthesis is the standard treatment for irritation and irritation.そのreason として, 17β-HSD 3β-HSD には plural の伝子がexistent するため, ひとつのzyme をstandard にしても, 不のアイソフォームによる全が行われるため, prostate cancer treatment target としてのeffectiveness がlimit られる possibility is high い.そこで, this research では, アンドロゲン synthetic enzyme group の発 is now controlled by the を standard とすることで, prostate cancer に対するな treatment method となることがlook forward to される. Various prostate cancer cell lines において, new anti-アンドロゲン剤を treatment, およびARのノックダウンを行った界のアンドロゲン Synthetic Enzyme の缝子群の発行を検 Discussionたところ, C4-2 cell において, エンザルタミドやダロルタミド, ARのノックダウンによりHSD3B1の伝子発 appear がinducing されることが分かった.さらに、ダロルタミドresistant C4-2 cells では、HSD3B1 の発appears to increase をidentification め、resistant and していることがshows された. The use of HSD3B1 in HSD3B1 suppresses the sensitivity of HSD3B1 and HSD3B1, and increases the sensitivity of HSD3B1. Time adjustment factor for HSD3B1 and NR5A2 (LRH-1) for C4-2 cellsれ、エンザルタミドやダロルタミド、ARのノックダウンによりHSD3B1の缝子発 appear and induce されることが分かった.さらに、NR5A2のノックダウンおよびNR5A2 blocker 鉤であるML180 processingにより, HSD3B1's の発appears and suppresses され, and ダロルタミドへのsensitivity がincreases and strengthens された.

项目成果

A Phase II Trial of Abiraterone With Dutasteride for Second‐Generation Antiandrogen‐ and Chemotherapy‐Na?ve Patients With Castration‐Resistant Prostate Cancer

阿比特龙联合度他雄胺治疗未接受过第二代抗雄激素治疗和化疗的去势抵抗性前列腺癌患者的 II 期试验

• DOI: 10.1002/jcph.2191
• 发表时间: 2023
• 期刊: The Journal of Clinical Pharmacology
• 作者: Shiota Masaki;Inoue Ryo;Tashiro Kojiro;Kobayashi Keita;Horiyama Shizuyo;Kanji Hiromi;Eto Masatoshi;Egawa Shin;Haginaka Jun;Matsuyama Hideyasu
• 通讯作者: Matsuyama Hideyasu

HSD3B1 polymorphism and genomic HSD3B1 aberrations in prostate cancer

前列腺癌中的 HSD3B1 多态性和基因组 HSD3B1 畸变

• 发表时间: 2021
• 作者: Shiota M;Fujimoto N;Sekino Y;Tsukahara S;Nagakawa S;Takamatsu D;Abe T;Kinoshita F;Ueda S;Matsumoto T;Kashiwagi E;Takeuchi A;Inokuchi J;Uchiumi T;Oda Y;Eto M
• 通讯作者: Eto M

転移性・去勢抵抗性前立腺癌におけるアビラテロンおよびD4A血中濃度と臨床因子の関連検討

转移性/去势抵抗性前列腺癌中阿比特龙和 D4A 血药浓度与临床因素之间关系的研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 髙橋佳子;成田伸太郎;塩田真己;三浦昌朋;江藤正俊;羽渕友則
• 通讯作者: 羽渕友則

前立腺がん細胞における新規ポリフェノールのアンドロゲンシグナル抑制効果

新型多酚对前列腺癌细胞的雄激素信号抑制作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 工藤優大;谷生真;部村鈴;阿部尚仁;武田充未;山口英士;大山雅義;伊藤彰近;塩田真己;藤本直浩;五十里彰;遠藤智史
• 通讯作者: 遠藤智史

An oral first-in-class small molecule RSK inhibitor suppresses AR variants and tumor growth in prostate cancer.

• DOI: 10.1111/cas.15280
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7