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子宮頸部異形成及び頸癌におけるFoxp4発現の意義と新規治療法の開発に関する検討

Foxp4表达在宫颈不典型增生和宫颈癌中的意义研究及新疗法的开发

基本信息

批准号：
21K09445
负责人：
中村充宏
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09445/
关键词：
子宮頸部異形成子宮頸がん FOXP4 ELF3 NOTCH3 子宮頸部医形成 Foxp4 p16 子宮頸癌

项目摘要

これまで子宮頸部異形成の症例において免疫組織学的にFOXP4が発言しており進行に伴い発現が増強していることから、子宮頸部異形成の発症や進行癌への進展にFoxp4が関与している事が示唆された。今年度はメカニズムを検索することを目的とした。子宮頸部異形成の細胞であるW12においてFOXP4を発現していることを確認した。この細胞をshRNAシステムを用いて発現をノックダウン(KD)することによる変化を検討した。KDにて細胞増殖が抑制された。また形態学的には細胞形態、組織学的に分化が促進された形態を呈していた。更に分化マーカーであるKRT10、IVLの発現が上昇していた。これらの知見からFOXP4は異型細胞の扁平上皮分化を抑制しながら、細胞増殖を促進することでCIN進行に寄与していることが示唆された。次にW12の扁平上皮分化におけるFOXP4の下流遺伝子について検討した。FOXP4は転写抑制に作用するため、マイクロアレイ解析より、FOXP4のKDで発現が上昇する遺伝子に着目した。その結果、ケラチノサイト分化を調節するRIPK4シグナル経路やNotchシグナル経路に関連する遺伝子が上昇しており、FOXP4を介した分化調節に転写因子であるELF3やGRHL3、分化関連遺伝子であるNOTCH3について検討を行った。FOXP4KD細胞にsiELF3を導入し、ELF３をKDしたところ、脱分化様の細胞形態変化を認め、GRHL3、NOTCH3、IVL、TGM1、SPRR1の発現誘導は阻害された。またFOXP4KD細胞にsiNOTCH3を導入しNOTCH3をKDしたところ、脱分化様の細胞形態変化を認めHES2/5およびIVL発現の誘導が阻害された。以上より、FOXP4はELF3をDown regulationすることで、W12細胞の扁平上皮分化を抑制していることが示唆された。

Foxp4 expression in cervical dysplasia and progression of carcinoma were detected by immunohistochemistry. This year's event Uterine cervical heterogenesis cells W12 and FOXP4 were identified. The shRNA gene was used to detect the gene expression in the cell. KD cell proliferation inhibition. Morphological and histological differentiation of cells was promoted. KRT10 and IVL appear to be rising. FOXP4 inhibits squamous cell differentiation, promotes cell proliferation, and promotes cell proliferation. Next, W12 and squamous epithelium differentiation were investigated. FOXP4 has a function of inhibition, resolution, and KD detection. As a result, RIPK4, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH4, NOTCH3, NOTCH3, NOT FOXP4KD cells were transfected with siELF3, ELF3, and dedifferentiated cells, and the induction of GRHL3, NOTCH3, IVL, TGM1, and SPRR1 was inhibited. FOXP4KD cells were inhibited from induction of NOTCH3, HES2/5, and IVL by induction of NOTCH3, HES2/5, and IVL. The above results indicate that FOXP4 and ELF3 are Down regulated and W12 cells are inhibited from squamous epithelial differentiation.