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ヒトパピローマウイルスの上皮細胞特異的な遺伝子発現を支える分子基盤の解明

阐明支持人乳头瘤病毒上皮细胞特异性基因表达的分子基础

基本信息

批准号：
21K09461
负责人：
森清一郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞の転写因子TEADは、HPVゲノムの転写調節領域(LCR)に結合し、HPVがん遺伝子の発現を活性化する。本研究では、野生型LCRとTEAD結合配列に変異を導入したLCRに結合する子宮頸がん細胞の核タンパク質をプロテオーム解析によって比較することで、TEADと複合体を形成してLCRに結合する宿主タンパク質を網羅的に調べた。これまでに、変異型LCRへの結合が野生型LCRに比べ約1/60に減少した炎症性サイトカインS100A9に注目し解析を行った。昨年度は、S100A9がTEADと複合体を形成してLCRに結合し、HPVがん遺伝子のmRNAとタンパク質の発現を増強することを明らかにした。本年度は、S100A9とLCRまたはTEADとの結合様式を、精製したタンパク質等を用いて調べた。また、S100A9の発現が子宮頸がん細胞の増殖と抗がん剤に対する感受性に与える影響を調べた。その結果、S100A9はLCRには結合しないが、TEADと直接結合することがわかった。S100A9をノックダウンすると子宮頸がん細胞の増殖が阻害され、抗がん剤に対する感受性が高まり、過剰発現させると増殖が促進し、抗がん剤に対する感受性が低下した。これらのことから、S100A9はTEADを介してLCRに結合し、転写共役因子としてHPVがん遺伝子の発現を活性化することで、子宮頸がん細胞の増殖と生存を促進することが示唆された。S100A9は、免疫細胞以外では、主に上皮細胞で発現し、炎症刺激により発現が誘導されることから、上皮細胞特異的なHPV遺伝子発現に関わる宿主因子の一つと推測される。一方、病原細菌や真菌等の感染による子宮頸部の炎症反応が子宮頸がんの発症に寄与することが知られているが、その背後にある分子機構は不明である。S100A9は、炎症とウイルス発がんを直接結び付ける重要な宿主因子と思われる。

The cellular transcription factor TEAD binds to HPV gene transcription regulatory domain (LCR) and activates HPV gene expression. In this study, we compared the difference between wild-type LCR and TEAD binding alignment and LCR binding with the regulation of nuclear protein binding in cervical cells. The combination of these two heteromorphic LCRs is approximately 1/60 less than wild-type LCR and the inflammatory response is S100A9. In the past year, S100A9 and TEAD complexes have been formed, and LCR and HPV gene expression have increased. This year, S100A9 and LCR are used to adjust the combination of TEAD and quality. The development of S100A9 modulates the proliferation and resistance of cervical cells to the effects of sensitivity. Results, S100A9, LCR, TEAD, direct combination S100A9 has high sensitivity to cervical cell proliferation, high sensitivity to cervical cell proliferation, and low sensitivity to cervical cell proliferation. S100A9 is a promoter of TEAD, LCR, and HPV gene expression. S100A9 is a putative host factor involved in the development of epithelial cells, inflammatory stimuli, epithelial-specific HPV genes, and immune cells. A side, pathogenic bacteria and fungi infection, cervical inflammation, cervical disease, and so on, the molecular mechanism behind the unknown S100A9 is an important host factor for inflammation and inflammation.