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Roll of Cellular Senescence in the Pathogenesis of Aniridia

无虹膜症发病机制中细胞衰老的滚动

基本信息

批准号：
21K09696
负责人：
川崎諭
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09696/
关键词：
無虹彩症 PAX6 細胞老化 p53 角膜上皮細胞

项目摘要

無虹彩症は先天的異常に加え、後天性にも白内障、角膜輪部疲弊症、緑内障などを発症する。これらは加齢性疾患であることから、PAX6遺伝子量の減少が細胞老化を促進し、結果として組織老化を招いている可能性がある。我々はヒトの無虹彩症のin vitro病態モデルとして、PAX6遺伝子の片アリルに機能喪失型変異を導入したヒトiPS細胞を作製した。本研究では、この細胞を用いて角膜上皮細胞や水晶体上皮細胞へと高効率に分化誘導し、PAX6遺伝子量と細胞老化との関係についてin vitroの実験系にて検討することを目的とする。我々の仮説の背景にある分子メカニズムについては、p53とPAX6は相互にカウンターバランスの関係にあり、PAX6遺伝子発現量が半減する無虹彩症においては、p53がタンパク発現量レベルあるいは転写活性レベルで亢進し、細胞老化やアポトーシスを誘導するのではないかと推測している。令和3年度にはB7株iPS細胞（線維芽細胞由来のiPS細胞）をもととしたPAX6+/-細胞およびPAX6-/-細胞を樹立した。この細胞はSEAMを経て角膜上皮細胞に高効率に分化誘導することが可能であった。令和４年度にはこの細胞の遺伝子発現を調べるとともに細胞老化についての評価系の確立を行った。この細胞においてはがん遺伝子MYCとKLF4の発現が亢進しており、細胞サイズの増大や細胞増殖速度の低下といった細胞老化表現型が見られた。がん遺伝子のk-rasによって老化が誘導されることはよく知られており、類似の現象である可能性があると考えられた。またこの細胞においては結膜上皮細胞のマーカーであるケラチン4/13やMUC4遺伝子の発現が高かったが、無虹彩症患者において角膜上皮細胞が疲弊することが知られており、それを反映する結果であると考えられた。

Airidosis includes congenital abnormalities, acquired cataracts, corneal wheel fatigue and cataracts. The possibility of increasing the number of PAX6 genes and promoting cell aging as a result of these diseases is also discussed. We have been able to control iPS cells without iridescence by introducing PAX6 gene into iPS cells. This study aims to investigate the relationship between corneal epithelial cells and lens epithelial cells, high efficiency, differentiation induction, PAX6 gene production and cell aging in vitro. In the background of our study, we found that the molecular weight of PAX6 was increased, and the expression of PAX 6 gene was decreased. There was no iridescence. The expression of PAX6 gene was decreased. The activity of PAX6 was increased, and cell aging was induced. In the third year of this year, B7 iPS cells (iPS cells derived from linear buds) were established. The cells were induced to differentiate at a high rate by SEAM. In the fourth year of this year, the development of cell DNA was regulated, and the evaluation system of cell aging was established. The expression of MYC and KLF4 in these cells is increased, the growth rate of cells is increased, and the aging phenotype is decreased. The k-ras are induced by aging, and similar phenomena are likely to occur. The expression of MUC4 gene in conjunctival epithelial cells was higher than that in iridotic patients. The expression of MUC4 gene in corneal epithelial cells was higher than that in iridotic patients.