Inhibition of abnormal calcification by augmented ENPP1 via Nrf2

通过 Nrf2 增强 ENPP1 抑制异常钙化

基本信息

  • 批准号:
    21K10197
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

組織石灰化は健全な生体において厳密に制御されており、骨・歯などに限局されている。しかしながら軟組織の異所性石灰化、たとえば加齢に伴う大動脈石灰化などはQOLの著しい低下や致死的疾病状態など生体にとって有害である。抗酸化酵素発現マスターレギュレーターである転写因子Nrf2は骨芽細胞分化も抑制すると知られているが、Nrf2活性化と異所性石灰化の関連については未だ報告がない。石灰化抑制因子として知られるピロリン酸はENPP1によって産生され、異所性石灰化にENPP1機能低下が関与することが報告されている。我々は、in vitroにおいてNrf2活性化はENPP1発現を上昇させ、石灰化を抑制するデータを得ている。本研究課題では、Nrf2の活性化は石灰化抑制因子であるピロリン酸の産生酵素ENPP1発現を上昇させ異所性石灰化を抑制できると研究仮説を立て、その検証および分子生物学的制御機構についてin vitro、in vivo、ex vivo実験系を用いて解明することを目的として研究を行った。in vitro実験系において、骨芽細胞セルラインMC3T3-E1へのNrf2活性化剤はENPP1発現を増強させるデータが得られた。また石灰化培地で石灰化を促進させる場合にNrf2活性化剤を併用すると石灰化が抑制されること、および骨芽細胞分化が抑制されることが遺伝子レベルおよびアリザリンレッド染色で明らかとなった。また、in vivo実験系として、後縦靱帯骨化自然発症マウス(TTWマウス)飼育時にNrf2活性化剤を反復投与したところ、マイクロCT画像上で後縦靱帯の石灰化が阻止されることを明らかとした。以上から、Nrf2活性化はENPP1発現を上昇させ、局所におけるピロリン酸濃度を上昇させることで生体において異所性石灰化を阻止できる可能性が示唆された。
组织钙化受到健康的生物体的严格控制,并将其定位于骨骼,牙齿等。但是,软组织的异位钙化(例如由于年龄引起的主动脉钙化)对身体有害,例如严重降低生命质量和致命疾病状态。已知转录因子NRF2是抗氧化剂酶表达的主要调节剂,也可以抑制成骨细胞的分化,但尚无关于NRF2激活与异位钙化之间关联的报道。焦磷酸盐,称为钙化抑制剂,由ENPP1产生,据报道异位钙化涉及ENPP1功能的下降。我们在体外获得数据,即NRF2激活增加了ENPP1的表达并抑制钙化。在该研究主题中,我们提出了一个研究假设,即NRF2的激活可以增加酶化抑制剂焦磷酸酶ENPP1的表达,并抑制异位钙化。我们进行了研究,目的是使用体外,体内和实体实验系统验证它并阐明分子生物控制机制。获得数据以增强NRF2激活剂在体外实验系统中成骨细胞系MC3T3-E1上的ENPP1表达。此外,基因级和艾他林红染色表明,当钙化培养基促进钙化时,NRF2激活剂的组合会抑制钙化和成骨细胞分化。此外,作为一个体内实验系统,在小鼠饲养过程中重复施用NRF2激活剂,并自发地骨化后纵韧带骨化(TTW小鼠)表明,MicroCT图像阻止了后纵韧带的钙化。从以上,建议NRF2激活可以增加ENPP1的表达并局部增加焦磷酸盐浓度,从而可以防止活生物体的异位钙化。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
破骨細胞抑制能および抗炎症性における高濃度EGCG徐放gelの有用性
高浓度EGCG缓释凝胶在破骨细胞抑制能力和抗炎特性中的应用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    勝又裕太;菅崎弘幸;本田義和;田中和成;和田悟史;遠山俊之介;田中 健;井田知美;下山美保;友成 博
  • 通讯作者:
    友成 博
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骨格性下顎前突症患者の咀嚼時脳血流上昇は正常咬合者よりも低い
骨性下颌前突患者咀嚼过程中脑血流量的增加低于正常咬合患者。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    中村 浩昭;菅崎 弘幸;山田 祐子;村上 真澄;小澤 絵里香;狩谷 千尋;佐原 早彩;和田 悟史;及川 崇;友成 博
  • 通讯作者:
    友成 博

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    $ 2.66万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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    $ 2.66万
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    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

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    2023
  • 资助金额:
    $ 2.66万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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  • 批准号:
    23KJ1949
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
骨格筋の外傷で誘発される石灰化筋壊死の病態解明
骨骼肌创伤致钙化肌坏死发病机制的阐明
  • 批准号:
    22K09386
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
クロマチンと遺伝子発現の網羅的解析の併用による組織特異的石灰化機序の同定
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  • 批准号:
    21K09816
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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