腎に発現するTRPチャネルの温熱プレコンディショニングに対する役割

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【背景】我々は、マウスに対するmild systemic thermal preconditioning（MSTP）がシスプラチン腎障害を軽減することを確認した。MSTPの作用機序を解明するため、35-40℃の温度を受容するTRPV4に着目し検討を行った。【方法・結果】①ラット近位尿細管細胞（NRK52E）のTRPV4を薬理学的に阻害し、MSTPの細胞保護効果への影響を確認した。2022年度は新たにアポトーシス関連蛋白質（cleaved caspase3）を評価した。MSTPはシスプラチンによるcleaved caspase3を有意に抑制したが、この効果はTRPV4阻害剤により有意に減弱した（p<0.01）。②MSTPプロトコールを検討し、マウス腎においてTRPV4がMSTPの熱受容に関与するかを、熱ショック蛋白質（HSP27）を評価して確認した。MSTPによるHSP27の有意な発現増加はTRPV4の阻害により抑制された。また、TRPV4阻害剤の投与により、血管拡張関連蛋白(eNOS)の恒常的な発現が有意に減少した（p<0.05）。【展望】2022度までにラット近位尿細管細胞において、MSTPの保護効果および熱受容にTRPV4が関与することを確認した。2023年度は、マウス腎におけるTRPV4のMSTPによる腎障害軽減効果に果たす役割を検討するために引き続き、マウスにおける温熱刺激応答に対する温度受容体TRPV4チャネルの役割の検討を行う。また、細胞実験において薬理学的阻害のみならずHsp27などのノックダウンNRK52E細胞を作成し、MSTPによる細胞保護効果への影響について再確認する。