Elucidation of the pathophysiology of cancer cachexia-induced cardiac dysfunction and development of novel therapeutic approaches using exercise and nutrition interventions.

ヒト胃がん細胞株85As2を移植することにより、骨格筋萎縮等のがん悪液質症状とともに心機能障害を伴う新たながん悪液質モデルマウスを用いて、引き続き心機能障害のメカニズムを検討した。実験にはBALB/cAJcl-nu/nu nudeマウスの皮下に85As2細胞を移植したものを用い、移植後2週目より回転かご付ケージ内で飼育することにより自発運動負荷群を作製し、同週齢での対照群、および85As2移植/非自発運動負荷群と比較した。昨年度に見出した、85As2移植マウスの心筋で有意に発現量が増加し、その増加が回転かごによる自発運動負荷によって抑制されたE3ユビキチンリガーゼ関連酵素（Xと仮称）について、その基質として知られるタンパク質（Yと仮称）の心筋における発現量の変動を検討したところ、がん悪液質の進行とともにタンパク質Yの発現量は減少していた。このことから、85As2移植マウスの心筋では酵素Xを介したユビキチン－プロテアソーム系が亢進していることが示唆され、これによって心筋の萎縮が生じている可能性が考えられる。また低酸素状態の指標であり、がん悪液質に伴い萎縮する骨格筋で発現量が増加することが知られている低酸素誘導性因子（HIF）のサブユニットの一つ、HIF-1αについても心筋での発現量を検討した。その結果、85As2移植マウスにおいて有意に増加していることが判明した。以上の結果から、85As2移植マウスにおける心機能障害の発症機序には、骨格筋萎縮と同様にHIFが活性化しているばかりでなく、酵素Xを介したユビキチン－プロテアソーム系の亢進が関与している可能性が考えられる。現在、HIFの活性化およびユビキチン－プロテアソーム系の亢進に対する自発運動負荷の効果についての評価、ならびに免疫組織学的染色による萎縮心筋標本の評価を行っている。

ヒト胃がん細胞株85As2を移植することにより、骨格筋萎縮等のがん悪液質症状とともに心機能障害を伴う新たながん悪液質モデルマウスを用いて、引き続き心機能障害のメカニズムを検討した。実験にはBALB/cAJcl-nu/nu nudeマウスの皮下に85As2細胞を移植したものを用い、移植後2週目より回転かご付ケージ内で飼育することにより自発運動負荷群を作製し、同週齢での対照群、および85As2移植/非自発運動負荷群と比較した。昨年度に見出した、85As2移植マウスの心筋で有意に発現量が増加し、その増加が回転かごによる自発運動負荷によって抑制されたE3ユビキチンリガーゼ関連酵素（Xと仮称）について、その基質として知られるタンパク質（Yと仮称）の心筋における発現量の変動を検討したところ、がん悪液質の進行とともにタンパク質Yの発現量は減少していた。このことから、85As2移植マウスの心筋では酵素Xを介したユビキチン－プロテアソーム系が亢進していることが示唆され、これによって心筋の萎縮が生じている可能性が考えられる。また低酸素状態の指標であり、がん悪液質に伴い萎縮する骨格筋で発現量が増加することが知られている低酸素誘導性因子（HIF）のサブユニットの一つ、HIF-1αについても心筋での発現量を検討した。その結果、85As2移植マウスにおいて有意に増加していることが判明した。以上の結果から、85As2移植マウスにおける心機能障害の発症機序には、骨格筋萎縮と同様にHIFが活性化しているばかりでなく、酵素Xを介したユビキチン－プロテアソーム系の亢進が関与している可能性が考えられる。現在、HIFの活性化およびユビキチン－プロテアソーム系の亢進に対する自発運動負荷の効果についての評価、ならびに免疫組織学的染色による萎縮心筋標本の評価を行っている。