脂質・鉄代謝異常の変化に着目した神経変性疾患の新規病態発症メカニズムの解明

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私たちは、DDHD1(ホスホリパーゼA1、PLA1)が内在性カンナビノイドの産生酵素であり、その変異はある種の神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。DDHD1の機能調節の異常も、脂質代謝の恒常性破綻等を介して、神経変性疾患をはじめとする様々な加齢関連疾患の発症や病態の進展に深く関わると想定される。しかしながら、その遺伝子発現や酵素活性の調節機構は明らかでない。私たちは、DDHD1が血清存在下、細胞内で複数箇所のリン酸化修飾を受け、ある特定の部位のリン酸化が酵素活性を負に制御する可能性を見いだした。また、同部位におけるリン酸化修飾がDDHD1の接着点への局在を促進することも明らかにした。さらに、DDHD1のリン酸化酵素や脱リン酸化酵素を複数同定し、DDHD1におけるその修飾部位を特定した。DDHD1がリン酸化以外の翻訳後修飾を受けることも見つけている。翻訳後修飾以外のDDHD1の機能調節としては、鉄・銅・亜鉛等の生体内微量金属の代謝異常が影響を与える可能性を明らかにした。特に、鉄イオンがDDHD1の遺伝子発現と酵素活性を、個別に調節することを見つけている。この酵素活性の調節は、同じ細胞内型PLA1であるDDHD2には認められない特徴であり、軽微ではあるものの、鉄イオンと相互作用する、DDHD1のアミノ酸残基の候補を複数同定した。今後は、まだキナーゼが未同定のリン酸化部位も存在するため、引き続き同様の手法にて解析を進める。新しい翻訳後修飾がDDHD1の機能に、どのように関わっているか調べ、その修飾酵素、部位も同定する。鉄イオンによるDDHD1の遺伝子発現や酵素活性を調節する分子メカニズムの詳細を明らかにする。本研究は、脂質や鉄の代謝異常の変化に着目することにより、神経変性疾患等の未知の病態発症メカニズムの解明につながる可能性があり、大きな波及効果が期待できると考えられる。