脂質・鉄代謝異常の変化に着目した神経変性疾患の新規病態発症メカニズムの解明

阐明神经退行性疾病的新病理机制，重点关注脂质和铁代谢异常的变化

• 批准号: 21K11636
• 负责人: 松本 直樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11636/
• 关键词: ホスホリパーゼ; 翻訳後修飾; 機能制御; 神経変性疾患; 鉄代謝

私たちは、DDHD1(ホスホリパーゼA1、PLA1)が内在性カンナビノイドの産生酵素であり、その変異はある種の神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。DDHD1の機能調節の異常も、脂質代謝の恒常性破綻等を介して、神経変性疾患をはじめとする様々な加齢関連疾患の発症や病態の進展に深く関わると想定される。しかしながら、その遺伝子発現や酵素活性の調節機構は明らかでない。私たちは、DDHD1が血清存在下、細胞内で複数箇所のリン酸化修飾を受け、ある特定の部位のリン酸化が酵素活性を負に制御する可能性を見いだした。また、同部位におけるリン酸化修飾がDDHD1の接着点への局在を促進することも明らかにした。さらに、DDHD1のリン酸化酵素や脱リン酸化酵素を複数同定し、DDHD1におけるその修飾部位を特定した。DDHD1がリン酸化以外の翻訳後修飾を受けることも見つけている。翻訳後修飾以外のDDHD1の機能調節としては、鉄・銅・亜鉛等の生体内微量金属の代謝異常が影響を与える可能性を明らかにした。特に、鉄イオンがDDHD1の遺伝子発現と酵素活性を、個別に調節することを見つけている。この酵素活性の調節は、同じ細胞内型PLA1であるDDHD2には認められない特徴であり、軽微ではあるものの、鉄イオンと相互作用する、DDHD1のアミノ酸残基の候補を複数同定した。今後は、まだキナーゼが未同定のリン酸化部位も存在するため、引き続き同様の手法にて解析を進める。新しい翻訳後修飾がDDHD1の機能に、どのように関わっているか調べ、その修飾酵素、部位も同定する。鉄イオンによるDDHD1の遺伝子発現や酵素活性を調節する分子メカニズムの詳細を明らかにする。本研究は、脂質や鉄の代謝異常の変化に着目することにより、神経変性疾患等の未知の病態発症メカニズムの解明につながる可能性があり、大きな波及効果が期待できると考えられる。

Private た ち は, DDHD1 (ホ ス ホ リ パ ー ゼ A1, PLA1) が internality カ ン ナ ビ ノ イ ド の produce enzymes で あ り, そ の - different は あ る の god 経 - sexual disorders を lead き こ す こ と を Ming ら か に し た. DDHD1 の functional regulation の abnormal も, lipid metabolism の constancy flaw を interfaces such as し て, god 経 - disorder を は じ め と す る others 々 な plus 齢 masato even disorders の や 発 disease pathological の progress に deep く masato わ る と scenarios さ れ る. The <s:1> ながら and そ cultural relics 伝 show や enzyme activity <s:1> regulatory mechanism ながら Ming ら ら でな でな や. Private た ち は, DDHD1 が, cells in the presence of serum で plural is の リ ン acidification modified を け, あ る specific part の の リ ン acidification が enzyme activity を negative に suppression す る を likely see い だ し た. ま た, with parts に お け る リ ン acidification modified が DDHD1 の then point へ の bureau in を promote す る こ と も Ming ら か に し た. さ ら に, DDHD1 の リ ン acidification enzyme や リ off ン を acidification enzyme complex with し, DDHD1 に お け る そ の modified parts を specific し た. DDHD1がリ <s:1> acidification, in addition to <s:1> translation 訳 and subsequent modification を, is provided by ける <s:1> と, と, けて, けて る. Modification after double 訳 outside の DDHD1 の functional regulation と し て は objects, iron, copper, 亜 の born in vivo trace metals such as lead の metabolic abnormalities が influence を and え る possibility を Ming ら か に し た. に, iron objects イ オ ン が DDHD1 の heritage 伝 発 now を と enzyme activity, individual に adjust す る こ と を see つ け て い る. こ の の は adjustment and enzyme activity with じ cell type PLA1 で あ る DDHD2 に は recognize め ら れ な い, 徴 で あ り, 軽 で は あ る も の の objects, iron イ オ ン と interaction す る, DDHD1 の ア ミ ノ acid residues の alternate を plural with fixed し た. In the future, <s:1>, まだキナ, ゼが, ゼが have not been determined that the <s:1> リ <s:1> acidification site <e:1> exists するため, and the same <s:1> method にて is used to analyze を into める. New し い modification after turn 訳 が DDHD1 の function に, ど の よ う に masato わ っ て い る か べ, そ の modification enzyme, place も with fixed す る. Traces of iron objects イ オ ン に よ る DDHD1 の 伝 son を 発 now や enzyme activity regulating す る molecular メ カ ニ ズ ム の detailed を Ming ら か に す る. は this study objects, lipids や iron の metabolic abnormalities の variations change に with mesh す る こ と に よ り, god 経 - sexual disorders such as の disease of unknown の morbid 発 メ カ ニ ズ ム の interpret に つ な が る possibility が あ り, big き な affected unseen fruit が expect で き る と exam え ら れ る.

项目成果

Phosphorylation and subcellular localization of human phospholipase A1, DDHD1/PA-PLA1

人磷脂酶 A1、DDHD1/PA-PLA1 的磷酸化和亚细胞定位

• DOI: 10.1016/bs.mie.2022.07.011
• 发表时间: 2022
• 期刊: Methods in Enzymology
• 作者: Yamashita Atsushi;Matsumoto Naoki;Nemoto-Sasaki Yoko;Oka Saori;Arai Seisuke;Wada Ikuo
• 通讯作者: Wada Ikuo

ヒト細胞内型ホスホリパーゼA1のリン酸化が細胞内局在に与える影響

人细胞内磷脂酶A1磷酸化对细胞内定位的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 松本直樹;佐々木洋子;岡沙織;荒井斉祐;和田郁夫;山下純
• 通讯作者: 山下純

細胞内型ホスホリパーゼA1 のリン酸化と細胞内局在の変化

细胞内磷脂酶 A1 的磷酸化和亚细胞定位的变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 松本 直樹;佐々木 洋子;岡 沙織;荒井 斉祐;和田 郁夫;山下 純
• 通讯作者: 山下 純

大腸がん細胞株の親株と肝高転移性の亜株におけるリゾホスファチジルコリンアシルトランスフェラーゼ (LPCAT) 発現量の比較

亲本结直肠癌细胞系与高转移性肝亚系中溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCAT）表达水平的比较

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐々木洋子;林康広;佐々木紀彦;松本直樹;岡沙織;入村達郎;山下純
• 通讯作者: 山下純

Phosphorylation of human phospholipase A1 DDHD1 at newly identified phosphosites affects its subcellular localization.

• DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100851
• 发表时间: 2021-07
• 期刊: The Journal of biological chemistry
• 作者: Matsumoto N;Nemoto-Sasaki Y;Oka S;Arai S;Wada I;Yamashita A
• 通讯作者: Yamashita A