食塩過剰摂取がインスリン分泌不全を引き起こす機序の解明

阐明过量盐摄入导致胰岛素分泌不足的机制

• 批准号: 21K11645
• 负责人: 高木 博史
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11645/
• 关键词: 糖尿病; 脂質; 食塩; 肥満症; 膵β細胞; インスリン分泌不全; 肥満; 栄養

本研究課題においては、脂質摂取による膵島の増殖を食塩過剰摂取が抑制する機序を明らかにすることを目的に検討を進めている。候補となる機序として交感神経系の活性化の関与に着目し、病態改善に有効な薬剤を検討することを目指した。Sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）阻害薬は、糖尿病薬として臨床応用されており、尿糖排泄促進に加えて交感神経系の活性化抑制作用が報告されている。8週齢C57BL6雄性マウスに塩化ナトリウム(NaCl)濃度4 %に調整した高脂肪高塩分食を8週間摂餌した群(HFHS群)と、高脂肪高塩分食6週間投与後にSGLT2阻害薬であるdapagliflozinを10 mg/kgの投与量となるように混合したdapagliflozin含有高脂肪高塩分食を2週間摂餌した群(HFHS+Da群)において、体重推移、摂餌量、尿量、尿中糖・ナトリウム排泄量を測定し、インスリン負荷試験(ITT)、腹腔内ブドウ糖負荷試験(IPGTT)、膵β細胞の面積測定を実施し両群間で比較した。その結果、HFHS群と比較してHFHS+Da群では摂餌量、尿量、尿中糖・ナトリウム排泄量の有意な増加を認めたが、体重に有意差は認めなかった。ITTでは両群間に有意差は認めなかった。HFHS群と比較してHFHS＋Da群ではIPGTTでブドウ糖負荷後の血糖値の有意な低下とインスリン分泌指数の有意な上昇、免疫組織化学で膵β細胞面積・Ki67陽性細胞数の有意な増加、尿中アドレナリン・ノルアドレナリンの有意な低下、膵島内Thyrosine hydroxylase陽性面積の有意な低下を認めた。以上の結果、高脂肪高塩分食の摂餌による肥満糖尿病モデルマウスにおいて、dapagliflozinが耐糖能、インスリン分泌能を改善することが確認でき、その作用機序として交感神経系の活性化抑制が示唆された。

This study focuses on the mechanism of growth and inhibition of lipid metabolism. The relationship between the activation of the sympathetic nervous system and the improvement of the disease is discussed. Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibits the activation of the sympathetic nervous system in diabetes mellitus, clinical use, and promotion of urinary glucose excretion. 8 weeks C57BL 6 male diet with high fat and high fat content (HFHS group) 4%, adjusted for 8 weeks C57BL 6 male diet with high fat and high fat content (HFHS group) 6 weeks C57BL 6 male diet with high fat and high fat content (HFHS group) 6 weeks SGLT2 protective agent 10 mg/kg (HFHS+Da group), body weight change,"diet", urine volume, urine sugar excretion, ITT, IPGTT, β-cell area measurement were performed and compared between groups. Results: HFHS group and comparison HFHS+Da group were significantly higher than those of control group (P <0.05). ITT Compared with HFHS+Da group, IPGTT was significantly lower after glucose loading, and the secretion index was significantly higher. Immunohistochemical staining showed that β-cell area and Ki67-positive cell number were significantly increased. Urinary samples were significantly lower than those of HFHS+ Da group. Thyrosine hydroxylase positive area was significantly lower than that of control group. These results confirm the mechanism of action and the inhibition of sympathetic nervous system activation due to the improvement of glucose tolerance and secretion by dapagliflozin.

项目成果

Dapagliflozinは脂質と食塩の過剰摂取によって生じる耐糖能異常を改善する

达格列净改善脂肪和盐摄入过多引起的葡萄糖不耐受

• 发表时间: 2023
• 作者: 廣瀬友矩;高木博史;久納光皓;佐々木智之;孫汝楠;杉山摩利子;坂野僚一;有馬寛
• 通讯作者: 有馬寛

Dietary sodium chloride attenuates increased β-cell mass to cause glucose intolerance in mice under a high-fat diet.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0248065
• 发表时间: 2021
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Taki K;Takagi H;Hirose T;Sun R;Yaginuma H;Mizoguchi A;Kobayashi T;Sugiyama M;Tsunekawa T;Onoue T;Hagiwara D;Ito Y;Iwama S;Suga H;Banno R;Sakano D;Kume S;Arima H
• 通讯作者: Arima H