食塩過剰摂取がインスリン分泌不全を引き起こす機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究課題においては、脂質摂取による膵島の増殖を食塩過剰摂取が抑制する機序を明らかにすることを目的に検討を進めている。候補となる機序として交感神経系の活性化の関与に着目し、病態改善に有効な薬剤を検討することを目指した。Sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）阻害薬は、糖尿病薬として臨床応用されており、尿糖排泄促進に加えて交感神経系の活性化抑制作用が報告されている。8週齢C57BL6雄性マウスに塩化ナトリウム(NaCl)濃度4 %に調整した高脂肪高塩分食を8週間摂餌した群(HFHS群)と、高脂肪高塩分食6週間投与後にSGLT2阻害薬であるdapagliflozinを10 mg/kgの投与量となるように混合したdapagliflozin含有高脂肪高塩分食を2週間摂餌した群(HFHS+Da群)において、体重推移、摂餌量、尿量、尿中糖・ナトリウム排泄量を測定し、インスリン負荷試験(ITT)、腹腔内ブドウ糖負荷試験(IPGTT)、膵β細胞の面積測定を実施し両群間で比較した。その結果、HFHS群と比較してHFHS+Da群では摂餌量、尿量、尿中糖・ナトリウム排泄量の有意な増加を認めたが、体重に有意差は認めなかった。ITTでは両群間に有意差は認めなかった。HFHS群と比較してHFHS＋Da群ではIPGTTでブドウ糖負荷後の血糖値の有意な低下とインスリン分泌指数の有意な上昇、免疫組織化学で膵β細胞面積・Ki67陽性細胞数の有意な増加、尿中アドレナリン・ノルアドレナリンの有意な低下、膵島内Thyrosine hydroxylase陽性面積の有意な低下を認めた。以上の結果、高脂肪高塩分食の摂餌による肥満糖尿病モデルマウスにおいて、dapagliflozinが耐糖能、インスリン分泌能を改善することが確認でき、その作用機序として交感神経系の活性化抑制が示唆された。