抗酸化nano-medicineは歯周病菌感染が誘導するNASH肝発癌を抑止する

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歯周病原菌のリポ多糖（LPS）は，腸肝連関を介してNASHの発症進展に関与する．酸化ストレス防御の司令塔Nrf2がNASHを防御することを報告したが，Nrf2は肝細胞における酸化ストレス消去のほか，小腸のバリア機能，Kupffer細胞の貪食能にも重要な役割を果たす．Nrf2は，P.gとそのLPSに対しても防御機能を果たすことが推測されるが，全身Nrf2遺伝子欠失マウス（Nrf2-KO）を用いた解析では，組織細胞ごとのNrf2の機能解明は困難である．本研究は，Kupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）を作製・解析し，歯周病原菌のLPSが誘導するNASHにおけるマクロファージのNrf2の役割を明らかにすることを目的とする．Nrf2 m-resをCre-loxPシステムを用いて作製した．雄性5週齢のNrf2-KO，Nrf2 m-res，野生型マウス（WT）に高脂肪食を17週間摂餌させ，後半6週間にP.g 由来LPS（0.3mg/kg）を週２回腹腔内投与してNASHを誘導した．23週齢でと殺し，体組成，肝病理評価，肝組織qPCRによりNASH病態を比較解析した．Nrf2-KOはWTと比べ肝炎症および線維化が有意に高度であったが，Nrf2 m-resではそれらが改善した．肝組織のqPCR解析でも，Nrf2-KOはWTと比べ炎症性サイトカインIl-1β，Tlr2と肝線維化促進因子Tgfβ1の発現が有意に増加したが，Nrf2 m-resでは減少する傾向が認められた．Kupffer細胞を含むマクロファージのNrf2は，当該NASHモデルの肝炎症と線維化の進行を抑止した．歯周病原菌由来のLPSが誘導するNASHの進展において，マクロファージのNrf2は重要な防御因子と考えられる．