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血漿糖タンパク質VWFによる非アルコール性脂肪肝炎（NASH）発症機序の解明

通过血浆糖蛋白 VWF 阐明非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的发病机制

基本信息

批准号：
21K11682
负责人：
早川盛禎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11682/
关键词：
NAFLD VWF FVIII 非アルコール性脂肪肝炎

项目摘要

本年度は、脂肪肝時に血液凝固第VIII因子（FVIII）の凝固活性が上昇するメカニズムを明らかにした。C57BL/6Jマウスに標準食（NCD）、またはコリン欠乏高脂肪飼料（CDAHFD）を12週間給餌し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）モデルマウスを作製した。CDAHFD群は、NCD 群と比べて、血漿中のFVIIIの凝固活性、およびその結合パートナーであるvon Willebrand factor（VWF）のタンパク質濃度が有意に上昇した。NCD群とCDAHFD群の臓器におけるf8 mRNA発現は、産生臓器である肝臓をはじめ、いずれの臓器でも変動がなかった。一方、vwf mRNA発現は、CDAHFD群の肝臓のみに増加が認められた。VWF切断酵素adamts13 mRNAの肝臓における発現は変動しなかった。これらの遺伝子発現は、脂肪症あるいは脂肪肝を呈するヒトの肝臓検体においても同様の変動パターンを示した。VWF欠損マウスのFVIII凝固活性は、野生型マウスの約95パーセント減の低値を示す。VWF欠損マウスのNAFLDモデルでは、FVIII凝固活性はCDAHFD給餌2週間後に少し上昇したものの継続性はなかった。また、C57BL/6J マウスのNAFLDモデルにヒトFVIIIを静注し、血漿中の残存時間を検討したところ、CDAHFD群のヒトFVIIIはNCD群に比べて長く残存することが明らかになった。これらの結果から、CDAHFD群ではVWF発現増加により血漿中のFVIIIの安定性が向上し、FVIII凝固活性が上昇することが示唆された。さらに、vwfプロモーター制御下でルシフェラーゼを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを投与したマウスにてNAFLDモデルを作製し、vwf発現制御を検討中である。

This year, the coagulation activity of blood coagulation factor VIII (FVIII) increased in fatty liver. C57BL/6J is fed with standard diet (NCD), low fat diet (CDAHFD) for 12 weeks, and non-low fat liver disease (NAFLD). CDAHFD group, NCD group, coagulation activity of FVIII in plasma, and concentration of von Willebrand factor (VWF) in plasma were intentionally increased. The expression of f8 mRNA in the NCD and CDAHFD groups is related to the expression of f8 mRNA in the NCD and CDAHFD groups. The expression of vwf mRNA and CDAHFD mRNA increased significantly. VWF cuts off the expression of adamts13 mRNA. This is the case with fatty liver disease. VWF is deficient in FVIII clotting activity, and wild-type FVIII clotting activity is approximately 95%. VWF deficiency, NAFLD, FVIII clotting activity, and CDAHFD decreased after 2 weeks of treatment. C57BL/6J is the only group of NAFLD that remains in the plasma. The results showed that VWF increased in the CDAHFD group, FVIII stability increased in plasma, and FVIII coagulation activity increased. In addition, vwf can be used to control the occurrence of NAFLD, which can be used to control the occurrence of NAFLD.