気管支喘息の発症と病態における新規マーカー分子の役割

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本研究では、気管支喘息患者の血清中に多量に産生される分泌型ST2が、喘息病態にどのように関与するのかを、分泌型ST2過剰発現トランスジエニック(Tg)マウスを用いて検討した。また、研究期間中の2005年末に、膜貫通受容体型ST2LのリガンドとしてIL-33が同定された。IL-33の作用として、ST2Lを介したNF-κBの活性化、およびマウスhrの連続投与によるTh2サイトカインの産生誘導が報告された。そこで本研究では、分泌型ST2のIL-33シグナル伝達機構への関与についても検討した。マウス喘息モデルは、卵白アルブミン(OVA)を感作・吸入させて作製し、喘息惹起後の血清とBALF中のTh1とTh2サイトカインの産生量をELISA法により測定した。Tgマウス(系続23と26)では、野生型(Wt)マウスに比べて、IL-4、IL-5、およびIL-13が低値となり、逆にIFN-γは高値になった。分泌型ST2のIL-33シグナル伝達への関与は、HEK293T細胞で発現させた分泌型ST2、大腸菌で発現させたIL-33、マウス胸腺由来EL-4細胞で作製した恒常的ST2L発現株を用いて検討した。その結果、分泌型ST2は、IL-33に直接結合することにより、ST2L発現細胞へのIL-33結合活性を阻害し、NF-κBの活性化を抑制することが明らかになった。また、IL-33刺激により誘導される喘息マウス由来肺臓細胞からのIL-4、IL-5、およびIL-13の産生か、分泌型ST2の存在下では抑制されることも分かった。本研究の結果から、分泌型ST2が、IL-33依存的なTh2サイトカインの産生を抑制する制御因子として機能することが明らかになり、喘息惹起後早期の分泌型ST2の産生か、喘息症状の軽減に寄与する可能性が示唆された。