The development of the treatment of neurodegenerative disorders based on the functional analysis of CRMP2

基于CRMP2功能分析的神经退行性疾病治疗进展

• 批准号: 18K15457
• 负责人: 中村 治子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15457/
• 关键词: CRMP; 神経変性疾患; 筋萎縮性側索硬化症; 多系統萎縮症; CRMP2; MSA; PD

本研究では、神経変性疾患の病態を軸索ガイダンス蛋白の介在因子であるCRMPの観点から検討し、神経変性疾患の治療法開発につながる知見を獲得することを目的とする。多系統萎縮症（MSA）の凍結脳ではとコントロールで比較して、total lysateと考えられるS1におけるリン酸化CRMP1/2は、小脳皮質で疾患コントロールと比較し、明らかな低下を認めた。不溶画分であるP3では、S1と比較し、MSAでリン酸化CRMP1/2の発現がみられており、MSAでは不溶画分にリン酸化CRMP1/2が蓄積する傾向があると考えられた。免疫組織染色において、MSAの小脳では白質を中心に、頚椎症、PSPと比較し、total CRMP2、リン酸化CRMP1/2の染色性が上昇していた。MSAにおけるリン酸化CRMP1/2は一部リン酸化αシヌクレインと共局在を示したことから、リン酸化CRMP1/2の一部はグリア細胞質封入体（GCI)に存在すると考えられた。一方で、筋萎縮性側索硬化症（ALS）のヒト剖検検体、脊髄においてCRMPのリン酸化が上昇していることを示した(Kawaomto et al., Front Neurol. 2022).これらの知見をもとに，CRMP非リン酸化マウスを作製し，ALSモデルマウスであるSOD1G93Aマウスとのバイジェニックマウスの作製を行った．CRMP欠損マウス，CRMP非リン酸化マウスをSOD1G93Aマウスと交配させ，生存率，運動機能，病理組織について検討を行った．CRMP欠損は，SOD1G93Aマウスの生存率，運動機能の改善を示さなかった一方で，CRMP非リン酸化は，生存率，運動機能の改善を示し，病理組織においても脊髄における運動神経細胞の減少の改善，神経筋接合部における脱神経所見の改善を認めた(Asano et al., eNeuro. 2022).

The purpose of this study is to gain insight into the pathogenesis of neurological disorders and the role of CRMP in the development of therapies for neurological disorders. Multiple System Atrophy (MSA) is a disease that freezes, reduces, and reduces CRMP1/2. Insoluble fraction P3, S1, MSA, acidified CRMP 1/2 and their occurrence and accumulation tendency Immunohistochemistry staining, MSA staining, PSP staining, total CRMP staining. The presence of a cytoplasmic envelope (GCI) in MSA and CRMP 1/2 was examined. A case study of atrophic lateral sclerosis (ALS) showed that CRMP levels in the body and spine increased (Kawaomto et al., Front Neurol. 2022). CRMP non-acidifying agents are active, ALS is active, SOD1G93A is active, CRMP is deficient, SOD 1G 93A is active, survival rate, motor function, pathology is active, ALS is deficient, SOD1G 93A is active, survival rate, improvement in motor function is active, CRMP non-acidification, survival rate, improvement in motor function, improvement in the number of motor neurons in the spinal cord, and improvement in neuromuscular junction (Asano et al., eNeuro. 2022).

项目成果

Inhibition of Crmp1 Phosphorylation at Ser522 Ameliorates Motor Function and Neuronal Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis Model Mice

• DOI: 10.1523/eneuro.0133-22.2022
• 发表时间: 2022-05-01
• 期刊: ENEURO
• 影响因子: 3.4
• 作者: Asano, Tetsuya;Nakamura, Haruko;Tanaka, Fumiaki
• 通讯作者: Tanaka, Fumiaki