ドラッグリポジショニングを用いた活性酸素抑制を回避する新規放射線増感剤治療の開発

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食道扁平上皮癌への化学放射線療法は標準治療の一つであるが、放射線抵抗性の改善が喫緊の課題である。放射線による抗腫瘍効果は活性酸素産生によるものが主であるが、 癌幹細胞はROSを抑制することで放射線抵抗性を示す。これまで、申請者は食道扁平上皮癌細胞株に対して、ROSを抑制する薬剤であるスルファサラジン投与下に、放射線を照射することで、相乗効果が出現することを明らかにした。本研究ではスルファサラジンに代わる新たな放射線増感剤を、既存薬剤中より化学構造の類似性や、遺伝子発現プロファイルを用いて探索し、ドラッグリポジショニングを行うことが目的である。2022年度はまずパブリックデータベースを用いた候補薬剤の選定を行った。Connevtivity Map(CMAP)より取得した既存薬に対する薬物応答遺伝子発現データを用いて、スルファサラジン投与/非投与のデータがあるPC3(ヒト前立腺癌細胞株)およびMCF7（ヒト乳癌細胞株）においてスルファサラジン投与下でのグルタチオン産生に関わる遺伝子の発現変動を調べたところ、PC3でスルファサラジン投与によりグルタチオン産生に関わる遺伝子群の発現の低下が認められた。次いで、CMAPの496薬剤の中から、PC3細胞株への投与時の遺伝子発現プロファイルを用いて、グルタチオン産生に関わる遺伝子群の発現についてスルファサラジンと類似した遺伝子発現変動をもたらす薬剤を抽出した。抽出した薬剤のうち、抗悪性腫瘍薬として使用されているものや日常臨床で使用困難なものなどは除外し、複数個の薬剤を選定した。これらの薬剤を用いて、実際に食堂扁平上皮癌細胞株に対して、まずはin vitroでの抗腫瘍効果の有無や、グルタチオン産生の抑制の有無などを確認を予定している。有効性が確認された薬剤についてはさらにin vivoで、放射線増感効果の有無を確認する予定である。