てんかん発症関連遺伝子DSCAML1による新規mTORシグナル活性調節機構の解明

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てんかんは、人口の約1％が罹患する精神疾患であり、遺伝要因と環境要因が複雑に関係するとされている。てんかん発作の原因は、神経回路網形成異常に起因する神経細胞の過剰発火とされているが、発症機構は不明な点が多い。申請者らは“てんかん自然発症ラット（IER）”の原因遺伝子としてDSCAML1を同定した。IERではSNP変異によりDSCAML1 mRNAのスプライシングに異常をきたし、蛋白質が殆ど作られていない。以上の結果から、DSCAML1の機能欠損がてんかんの発症に関与する可能性が示唆された。さらに、細胞接着分子DSCAML1の機能解析をするために、結合蛋白質のプロテオミクス解析した結果、てんかん発症関連分子mTORを同定した。すでに、IERではmTORシグナルが亢進していることを見出している。また、細胞レベルではDSCAML1がmTOR自体の活性には影響を与えず、下流のmTORC1を抑制することを見出した。本研究では、DSCAML1によるmTORシグナルの活性制御機構を明らかにする。さらに、所属機関のバイオリソースを活用し、特に本年はMAPKシグナル亢進が原因とされている低悪性度脳腫瘍（Low-grade developmental and epilepsy-associated tumors：LEAT）患者の手術切除脳を用いて、DSCAML1の発現量とmTORやMAPKシグナル活性の相関関係を解析する。具体的にはRNAシークエンスによる網羅的な解析、mTORシグナル活性の指標となるmTOR基質分子のリン酸化状態のモニタリングを行う。その結果、「DSCAML1異常に起因するmTORシグナル亢進型てんかん」という新たなてんかんのタイプを提唱することを目的とする。