てんかん発症関連遺伝子DSCAML1による新規mTORシグナル活性調節機構の解明

阐明癫痫相关基因 DCAML1 的新型 mTOR 信号活性调节机制

• 批准号: 20K06886
• 负责人: 田谷 真一郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Fujita Health University (2022)National Center of Neurology and Psychiatry (2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06886/
• 关键词: てんかん; 手術切除脳; mTOR; 精神神経疾患

てんかんは、人口の約1％が罹患する精神疾患であり、遺伝要因と環境要因が複雑に関係するとされている。てんかん発作の原因は、神経回路網形成異常に起因する神経細胞の過剰発火とされているが、発症機構は不明な点が多い。申請者らは“てんかん自然発症ラット（IER）”の原因遺伝子としてDSCAML1を同定した。IERではSNP変異によりDSCAML1 mRNAのスプライシングに異常をきたし、蛋白質が殆ど作られていない。以上の結果から、DSCAML1の機能欠損がてんかんの発症に関与する可能性が示唆された。さらに、細胞接着分子DSCAML1の機能解析をするために、結合蛋白質のプロテオミクス解析した結果、てんかん発症関連分子mTORを同定した。すでに、IERではmTORシグナルが亢進していることを見出している。また、細胞レベルではDSCAML1がmTOR自体の活性には影響を与えず、下流のmTORC1を抑制することを見出した。本研究では、DSCAML1によるmTORシグナルの活性制御機構を明らかにする。さらに、所属機関のバイオリソースを活用し、特に本年はMAPKシグナル亢進が原因とされている低悪性度脳腫瘍（Low-grade developmental and epilepsy-associated tumors：LEAT）患者の手術切除脳を用いて、DSCAML1の発現量とmTORやMAPKシグナル活性の相関関係を解析する。具体的にはRNAシークエンスによる網羅的な解析、mTORシグナル活性の指標となるmTOR基質分子のリン酸化状態のモニタリングを行う。その結果、「DSCAML1異常に起因するmTORシグナル亢進型てんかん」という新たなてんかんのタイプを提唱することを目的とする。

About 1% of the population suffers from mental disorders due to environmental factors. The cause of the abnormal development of the nervous system is that there are many unknown points in the abnormal development of the nervous system, such as the excessive development of neurons and the development of disease mechanisms. The reason for the applicant's rejection of the "Natural Epilepsy Response (IER)" is determined by the DSCAML1. IER is a SNP variant of DSCAML1 mRNA and protein. As a result of the above, the possibility of DSCAML1's functional impairment is shown. In addition, the functional analysis of cell adhesion molecule DSCAML1 and the analysis of binding protein mTOR were also determined. The IER has been working hard to improve the quality of the products. DSCAML1 and mTOR's own activity are affected by cell proliferation and inhibition of mTORC1 downstream. This study aims to clarify the mechanism of activity regulation in DSCAML1. In this paper, we analyzed the correlation between the expression of DSCAML1 and the activity of MAPK in patients with Low-grade developmental and epilepsy-associated tumors (LEAT). Specific RNA profile analysis, mTOR profile activity indicators, and mTOR matrix acidification status indicators Results,"DSCAML1 anomaly causes mTOR, hyperactivity type,""new," and "purpose."

项目成果

細胞接着分子 DSCAML1欠損によるてんかん発症 の分子機序の解明

阐明细胞粘附分子DSCAML1缺陷导致癫痫发作的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋詰 晃一;陶山 京香;田谷 真一郎;星野 幹雄
• 通讯作者: 星野 幹雄

DSCAM regulates delamination of neurons in the developing midbrain

• DOI: 10.1126/sciadv.aba1693
• 发表时间: 2020-09-01
• 期刊: SCIENCE ADVANCES
• 影响因子: 13.6
• 作者: Arimura, Nariko;Okada, Mako;Hoshino, Mikio
• 通讯作者: Hoshino, Mikio

低悪性度脳腫瘍に起因するてんかん脳内の細胞 内情報伝達機構の解析

低度恶性脑肿瘤致癫痫脑细胞内信息传递机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 陶山 京香;宮下 聡;飯島 圭哉;橋詰 晃一;田 部 直央;岩崎 真樹;田谷 真一郎;星野 幹雄
• 通讯作者: 星野 幹雄

Down syndrome cell adhesion molecule like-1 (DSCAML1) links the GABA system and seizure susceptibility.

• DOI: 10.1186/s40478-020-01082-6
• 发表时间: 2020-11-30
• 期刊: Acta neuropathologica communications
• 影响因子: 7.1
• 作者: Hayase Y;Amano S;Hashizume K;Tominaga T;Miyamoto H;Kanno Y;Ueno-Inoue Y;Inoue T;Yamada M;Ogata S;Balan S;Hayashi K;Miura Y;Tokudome K;Ohno Y;Nishijo T;Momiyama T;Yanagawa Y;Takizawa A;Mashimo T;Serikawa T;Sekine A;Nakagawa E;Takeshita E;Yoshikawa T;Waga C;Inoue K;Goto YI;Nabeshima Y;Ihara N;Yamakawa K;Taya S;Hoshino M
• 通讯作者: Hoshino M

Potential involvement of DSCAML1 mutations in neurodevelopmental disorders

• DOI: 10.1111/gtc.12831
• 发表时间: 2021-02-18
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Ogata, Shigehiro;Hashizume, Koichi;Hoshino, Mikio
• 通讯作者: Hoshino, Mikio