統合失調症脆弱性因子DISC1の結合蛋白質の同定と機能解析

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統合失調症は世界人口の約1%で発病がみられる重篤な精神障害である。統合失調症の発症原因は未だ明らかにされていないが、中枢神経系の発達障害が発症原因の一つであると考えられている。本研究では、統合失調症脆弱性因子DISC1とその結合蛋白質の生理機能を明らかにすることにより、統合失調症発症の分子メカニズムを理解することを目的とする。(1)DISC1結合蛋白質の機能解析:DISC1結合蛋白質としてPurαやSyncripに代表されるmRNP複合体構成蛋白質を多数同定している。シナプス可塑性発現に必要とされる蛋白質のmRNAが、mRNP複合体を介してポストシナプス領域に輸送され、局所的に蛋白質合成されると考えられている。また、mRNP複合体はmRNAを介して結合している分子が多い。H19年度は、DISC1がmRNP複合体蛋白質の中で、Syncripと直接結合することを明らかにした。(2)14-3-3εのノックアウトマウスとDISC1のノックアウトマウスの解析:DISC1のノックアウトマウスは作製継続中である。14-3-3εのノックアウトマウスに関しては、認知機能を含む行動解析を行い、統合失調症様の認知機能障害および行動障害の有無を検討した。その結果、統合失調症に関連する異常が認められるという結果を得た。(3)統合失調症発症脆弱性因子結合蛋白質の遺伝学的解析:遺伝学的解析を行う前に、DISC1結合蛋白質をもう一度、網羅的に解析した。アフィニティーカラムクロマトグラフィー法とLc-MS/MSの質量分析による解析の結果、多数のDISC1結合分子の同定に成功した。以上の結果から、平成19年度の研究計画はほぼ達成されたものと考えられる。