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高反応性活性種の理解と制御に基づく医薬リード骨格の拡張

基于对高活性活性物质的理解和控制的药物先导支架的扩展

基本信息

批准号：
20K06957
负责人：
野田秀俊
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Microbial Chemistry Research Foundation
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題は申請者が研究開始時点で見出していた新規アルキルナイトレン発生法を基盤としている。高反応性活性種の触媒制御法開拓と新規触媒反応の開発により，既存手法では合成困難な複雑な飽和含窒素ヘテロ環状化合物の効率的供給法を提供することを狙いとする。また活性種を実験・計算の両面から追求することで，文献上ほとんど探索されていないアルキルナイトレンの性質に関し新しい基礎科学的知見を得ることも目指している。2022年度はO-アシル環状ヒドロキシルアミンであるイソキサゾリジン－５－オンをナイトレン前駆体とする分子内炭素－水素結合挿入反応において，ロジウム触媒を用いることでジアステレオ選択的に遠隔三置換ピロリジン環が高収率にて得られることを見出した。ピロリジンは医薬品に頻出する部分構造であり，これまで数多くの合成法が報告されてきた。しかし置換基を窒素遠隔位に有するヘテロ環はヒドロキシプロリン誘導体を除くと極めて限定的である。またその置換基を立体選択的に構築する方法論はほとんど存在していなかった。本反応の高いアンチ選択性を明らかとするために量子化学計算を行った。反応プロファイルを詳細に分析した結果，三重項ナイトレンとして生成した活性種は，遷移状態前にMECPを通して一重項へと移行し，炭素－水素挿入反応へと至ることを明らかとした。またシン体を与える環状遷移状態において，置換基間の立体反発が大きいことが高いアンチ選択性の源泉であると考察した。得られた化合物中のカルボン酸はアミド基に限定されない汎用的な官能基導入への足がかりとして有用であり，多様な遠隔三置換ピロリジンを合成できた。これら化合物はこれまで困難であったケミカルスペースへのアクセス法を提供し，化合物設計における限界を緩和する成果である。

This research topic is based on the applicant's research start time. The catalyst preparation method of high reactivity species is developed and the existing method is difficult to synthesize and the efficiency of cyclic compounds is provided. In the literature, we have explored the properties of active species and obtained new insights from basic science. In 2022, the O-ring catalyst was used in the reaction of carbon and water in the molecule, and the catalyst was used in the reaction of carbon and water in the molecule. A number of synthetic methods are reported for the production of pharmaceutical products. A substitution site is located in the middle of the cell. The methodology for constructing a three-dimensional substitution matrix exists. The high selectivity of this reaction is reflected in the quantum chemistry calculation. A detailed analysis of the triple term indicates that the transition state of the carbon element is not stable. A study of the source of selectivity between substitution groups and cyclic migration states In order to obtain the compound, the functional group is introduced into the compound, and the functional group is introduced into the compound. The method of compound design provides a limit to the difficulty of compound design.

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

微生物化学研究所

微生物化学实验室

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Concise and Stereodivergent Approach to Chromanone Lactones through Copper‐Catalyzed Asymmetric Vinylogous Addition of Siloxyfurans to 2‐Ester‐Substituted Chromones

通过铜催化硅氧基呋喃与 2-酯取代色酮的不对称乙烯加成得到色满酮内酯的简洁且立体发散的方法

DOI：
10.1002/anie.202203128
发表时间：
2022
期刊：
Angewandte Chemie International Edition
影响因子：
0
作者：
Jin Cui;Raphael Oriez;Hidetoshi Noda;Takumi Watanabe;Masakatsu Shibasaki
通讯作者：
Masakatsu Shibasaki

Design, Synthesis, and Application of Multiboron Heterocycle to Direct Amidation Catalyst

多硼杂环的设计、合成及其在直接酰胺化催化剂中的应用

DOI：
10.5059/yukigoseikyokaishi.78.971
发表时间：
2020
期刊：
Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan
影响因子：
0
作者：
Noda Hidetoshi;Shibasaki Masakatsu;Kumagai Naoya
通讯作者：
Kumagai Naoya

アルキルナイトレンの触媒制御を基盤とする環状b-アミノ酸合成法の開発

基于烷基氮烯催化控制的环状b-氨基酸合成方法的开发

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Maejima Saki;Yamaguchi Eiji;Itoh Akichika;野田秀俊，Raj Tak，雨宮冬樹，柴﨑正勝
通讯作者：
野田秀俊，Raj Tak，雨宮冬樹，柴﨑正勝

The Synthesis and Isolation of Novel Bis-Hydroxyboranes and DATB-containing molecules

新型双羟基硼烷和含 DATB 分子的合成和分离

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Christopher Roderick Opie;Nobuaki Kashiwagi;Hidetoshi Noda;Ryosuke Tsutsumi;Masakatsu Shibasaki;Naoya Kumagai
通讯作者：
Naoya Kumagai