高反応性活性種の理解と制御に基づく医薬リード骨格の拡張

本研究課題は申請者が研究開始時点で見出していた新規アルキルナイトレン発生法を基盤としている。高反応性活性種の触媒制御法開拓と新規触媒反応の開発により，既存手法では合成困難な複雑な飽和含窒素ヘテロ環状化合物の効率的供給法を提供することを狙いとする。また活性種を実験・計算の両面から追求することで，文献上ほとんど探索されていないアルキルナイトレンの性質に関し新しい基礎科学的知見を得ることも目指している。2022年度はO-アシル環状ヒドロキシルアミンであるイソキサゾリジン－５－オンをナイトレン前駆体とする分子内炭素－水素結合挿入反応において，ロジウム触媒を用いることでジアステレオ選択的に遠隔三置換ピロリジン環が高収率にて得られることを見出した。ピロリジンは医薬品に頻出する部分構造であり，これまで数多くの合成法が報告されてきた。しかし置換基を窒素遠隔位に有するヘテロ環はヒドロキシプロリン誘導体を除くと極めて限定的である。またその置換基を立体選択的に構築する方法論はほとんど存在していなかった。本反応の高いアンチ選択性を明らかとするために量子化学計算を行った。反応プロファイルを詳細に分析した結果，三重項ナイトレンとして生成した活性種は，遷移状態前にMECPを通して一重項へと移行し，炭素－水素挿入反応へと至ることを明らかとした。またシン体を与える環状遷移状態において，置換基間の立体反発が大きいことが高いアンチ選択性の源泉であると考察した。得られた化合物中のカルボン酸はアミド基に限定されない汎用的な官能基導入への足がかりとして有用であり，多様な遠隔三置換ピロリジンを合成できた。これら化合物はこれまで困難であったケミカルスペースへのアクセス法を提供し，化合物設計における限界を緩和する成果である。

本研究課題は申請者が研究開始時点で見出していた新規アルキルナイトレン発生法を基盤としている。高反応性活性種の触媒制御法開拓と新規触媒反応の開発により，既存手法では合成困難な複雑な飽和含窒素ヘテロ環状化合物の効率的供給法を提供することを狙いとする。また活性種を実験・計算の両面から追求することで，文献上ほとんど探索されていないアルキルナイトレンの性質に関し新しい基礎科学的知見を得ることも目指している。2022年度はO-アシル環状ヒドロキシルアミンであるイソキサゾリジン－５－オンをナイトレン前駆体とする分子内炭素－水素結合挿入反応において，ロジウム触媒を用いることでジアステレオ選択的に遠隔三置換ピロリジン環が高収率にて得られることを見出した。ピロリジンは医薬品に頻出する部分構造であり，これまで数多くの合成法が報告されてきた。しかし置換基を窒素遠隔位に有するヘテロ環はヒドロキシプロリン誘導体を除くと極めて限定的である。またその置換基を立体選択的に構築する方法論はほとんど存在していなかった。本反応の高いアンチ選択性を明らかとするために量子化学計算を行った。反応プロファイルを詳細に分析した結果，三重項ナイトレンとして生成した活性種は，遷移状態前にMECPを通して一重項へと移行し，炭素－水素挿入反応へと至ることを明らかとした。またシン体を与える環状遷移状態において，置換基間の立体反発が大きいことが高いアンチ選択性の源泉であると考察した。得られた化合物中のカルボン酸はアミド基に限定されない汎用的な官能基導入への足がかりとして有用であり，多様な遠隔三置換ピロリジンを合成できた。これら化合物はこれまで困難であったケミカルスペースへのアクセス法を提供し，化合物設計における限界を緩和する成果である。