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免疫チェックポイント阻害薬のPK/PD解析と抗薬物抗体評価に基づく最適使用法開発

基于免疫检查点抑制剂的PK/PD分析和抗药抗体评价开发最佳使用方法

基本信息

批准号：
20K07126
负责人：
福土将秀
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は、CTLA-4阻害薬イピリムマブとトレメリムマブ、PD-1阻害薬セミプリマブの薬物動態、およびニボルマブとペムブロリズマブに関する中和抗体アッセイを中心に検討を行った。臨床研究（CHOPIN Study）に登録されたDiscoveryコホートを対象に、ニボルマブとイピリムマブ併用療法が施行された患者の血液サンプルを用いて、イピリムマブ投与終了後の血中濃度推移を評価した。その結果、薬物投与終了後も体内にイピリムマブが、1年近く長期に残留していることが初めて明らかとなった。本結果は、我々がこれまでに報告してきたPD-1阻害薬ニボルマブおよびペムブロリズマブの血中における長期滞留性の結果ともよく対応していた。また、イピリムマブの消失半減期の中央値は約38日と推定され、外国人悪性黒色腫患者における報告値（17.3日）と比べて、2倍以上延長していることが判明した。さらに、新規薬剤であるトレメリムマブとセミプリマブの薬物動態評価系を、これまで我々が開発し、PD-1/PD-L1阻害薬の血中濃度測定に用いてきた ELISAを応用し評価した結果、これまでと同様に良好な薬物濃度測定結果が得られることを確認できた（定量限界：0.01 μg/mL）。ニボルマブおよびペムブロリズマブに対する中和抗体のアッセイについて、市販の抗薬物抗体を陽性コントロールとして用い検討した。中和抗体検出の際のdrug tolerance改善策を検討した結果、競合的リガンド結合アッセイに対してACE法を前処理ステップとして組み入れることで、drug toleranceが顕著に改善し、中和活性の評価が可能であることを確認できた。現在、抗薬物抗体／中和抗体陽性サンプルを用いて、免疫原性の個人差の要因について解析を進めている。

This year, CTLA-4 inhibitors are detected in the center of the study, and PD-1 inhibitors are detected in the center. Clinical Study (CHOPIN Study): To evaluate the changes in blood concentrations after the administration of Discovery and Combination Therapy. The results of the treatment are as follows: 1 year after the treatment, the patient will remain in the body for a long time The results of this study are as follows: The central value of the disappearance half-time period is about 38 days. It is estimated that the reported value of foreign patients with black swelling is 17.3 days. It is more than twice as long as that of foreign patients. In addition, the new drug formulation was developed and validated by ELISA for the determination of blood concentrations of PD-1/PD-L1 inhibitors (quantitation limit: 0.01 μg/mL). The virus was detected in the presence of a neutralizing antibody and an anti-drug antibody. Drug tolerance improvement strategy at the time of neutralizing antibody detection is discussed. Results, competing drug tolerance and ACE pretreatment methods are discussed. Drug tolerance is improved. Evaluation of neutralizing activity is possible. Now, the anti-drug antibody/neutralizing antibody positive sample is used, and the immunogenicity and individual differences are analyzed.