免疫チェックポイント阻害薬のPK/PD解析と抗薬物抗体評価に基づく最適使用法開発

今年度は、CTLA-4阻害薬イピリムマブとトレメリムマブ、PD-1阻害薬セミプリマブの薬物動態、およびニボルマブとペムブロリズマブに関する中和抗体アッセイを中心に検討を行った。臨床研究（CHOPIN Study）に登録されたDiscoveryコホートを対象に、ニボルマブとイピリムマブ併用療法が施行された患者の血液サンプルを用いて、イピリムマブ投与終了後の血中濃度推移を評価した。その結果、薬物投与終了後も体内にイピリムマブが、1年近く長期に残留していることが初めて明らかとなった。本結果は、我々がこれまでに報告してきたPD-1阻害薬ニボルマブおよびペムブロリズマブの血中における長期滞留性の結果ともよく対応していた。また、イピリムマブの消失半減期の中央値は約38日と推定され、外国人悪性黒色腫患者における報告値（17.3日）と比べて、2倍以上延長していることが判明した。さらに、新規薬剤であるトレメリムマブとセミプリマブの薬物動態評価系を、これまで我々が開発し、PD-1/PD-L1阻害薬の血中濃度測定に用いてきた ELISAを応用し評価した結果、これまでと同様に良好な薬物濃度測定結果が得られることを確認できた（定量限界：0.01 μg/mL）。ニボルマブおよびペムブロリズマブに対する中和抗体のアッセイについて、市販の抗薬物抗体を陽性コントロールとして用い検討した。中和抗体検出の際のdrug tolerance改善策を検討した結果、競合的リガンド結合アッセイに対してACE法を前処理ステップとして組み入れることで、drug toleranceが顕著に改善し、中和活性の評価が可能であることを確認できた。現在、抗薬物抗体／中和抗体陽性サンプルを用いて、免疫原性の個人差の要因について解析を進めている。

今年度は、CTLA-4阻害薬イピリムマブとトレメリムマブ、PD-1阻害薬セミプリマブの薬物動態、およびニボルマブとペムブロリズマブに関する中和抗体アッセイを中心に検討を行った。臨床研究（CHOPIN Study）に登録されたDiscoveryコホートを対象に、ニボルマブとイピリムマブ併用療法が施行された患者の血液サンプルを用いて、イピリムマブ投与終了後の血中濃度推移を評価した。その結果、薬物投与終了後も体内にイピリムマブが、1年近く長期に残留していることが初めて明らかとなった。本結果は、我々がこれまでに報告してきたPD-1阻害薬ニボルマブおよびペムブロリズマブの血中における長期滞留性の結果ともよく対応していた。また、イピリムマブの消失半減期の中央値は約38日と推定され、外国人悪性黒色腫患者における報告値（17.3日）と比べて、2倍以上延長していることが判明した。さらに、新規薬剤であるトレメリムマブとセミプリマブの薬物動態評価系を、これまで我々が開発し、PD-1/PD-L1阻害薬の血中濃度測定に用いてきた ELISAを応用し評価した結果、これまでと同様に良好な薬物濃度測定結果が得られることを確認できた（定量限界：0.01 μg/mL）。ニボルマブおよびペムブロリズマブに対する中和抗体のアッセイについて、市販の抗薬物抗体を陽性コントロールとして用い検討した。中和抗体検出の際のdrug tolerance改善策を検討した結果、競合的リガンド結合アッセイに対してACE法を前処理ステップとして組み入れることで、drug toleranceが顕著に改善し、中和活性の評価が可能であることを確認できた。現在、抗薬物抗体／中和抗体陽性サンプルを用いて、免疫原性の個人差の要因について解析を進めている。