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免疫抑制剤の体内動態と薬効の速度論的解析に基づく個別化投与設計法確立に関する研究

基于免疫抑制剂药代动力学和药效动力学分析建立个体化剂量设计方法的研究

基本信息

批准号：
04J00927
负责人：
福土将秀
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

タクロリムスやシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤は、移植後の拒絶反応抑制剤として汎用されているが、薬効の個体差を含め不明な点が多い。本研究では、臓器移植患者におけるカルシニューリン阻害剤の個別化投与設計法の確立を目的として、薬効について母集団速度論的解析を行い、薬効パラメータの算出を試みた。また、生体肝移植後のシクロスポリン至適投与法についても検討した。生体肝移植患者を対象に、タクロリムスまたはシクロスポリンの血中濃度と末梢血単核球中のカルシニューリン活性のデータをE_<max>モデルに当てはめ、非線形混合効果モデルプログラムNONMEMを用い解析した結果、両薬剤のカルシニューリン阻害特性が異なることを移植患者において初めて明らかにした。シクロスポリンのEC_<50>値は200ng/mLと推定され、約700ng/mL以上の血中濃度において、カルシニューリン活性はほぼ完全に抑制されることが判明した。一方、タクロリムスのEC_<50>値は26.4ng/mLと推定され、治療域の上限とされる20ng/mL以上の濃度においても、活性は部分的にしか阻害されないことが明らかとなった。腎機能障害は両薬剤の高濃度のトラフ値と有意に相関することが判明した。さらに、カルシニューリン活性に大きな個体間変動が認められ、急性拒絶反応と上昇したカルシニューリン活性の間に関連が認められた。また、シクロスポリン1日1回投与法を用いた免疫抑制導入療法は、生体肝移植後早期のシクロスポリンの吸収プロファイルを改善し、カルシニューリン阻害効果を損なうことなく腎臓への負担を軽減することが示唆された。以上、当初の目標を概ね達成することができた。本研究成果は、カルシニューリン阻害剤の至適モニタリング法や最適投与法に関する科学的根拠を提供するものであり、上記の検討で構築したタクロリムスの母集団薬効モデルと従来の母集団薬物動態モデルを連結することによって、個別化免疫抑制療法へと発展できると考えられる。

In addition to the above, there are also some differences in the number of anti-tumor agents and anti-tumor agents after transplantation. In this study, the purpose of establishing an individualized investment and design method for organ transplantation patients was to analyze and calculate the parameters of the cluster velocity theory. After liver transplantation, the treatment of liver cancer should be carried out according to the law. In vivo liver transplantation <max>patients, the blood concentration of the drug and the activity of the drug in the peripheral blood nuclei were analyzed by non-linear mixing method. The results showed that the drug resistance characteristics of the transplant patients were different. The EC_<50>value of the protein was estimated to be 200ng/mL, and the activity of the protein was completely inhibited at blood concentrations of about 700ng/mL or more. The EC_<50>value of the active fraction was estimated to be 26.4 ng/mL, the upper limit of the therapeutic range was estimated to be 20ng/mL, and the concentration of the active fraction was estimated to be 20ng/mL. High concentrations of renal dysfunction are intentionally correlated with high levels of renal dysfunction. In addition, the relationship between the activity and the acute rejection was analyzed. The immunosuppressive induction therapy was used to improve the early absorption and recovery after liver transplantation, and to reduce the burden of kidney disease. The above, the original goal is to achieve the goal. The results of this study provide a scientific basis for the development of optimal immune suppression methods, including the development of individualized immunosuppressive therapy.