The sensitivity to anticancer drugs in special population patients: Effect of an increase in blood bile acid concentration and mechanism analysis.

多くの場合、特別な背景を有する患者（スペシャル・ポピュレーション）は新薬開発時の臨床試験の対象とならないため、実臨床では臨床症状やリスク・ベネフィットを考慮した使用が求められる。我々は、遺伝子の転写発現調節を司る生理活性物質として注目されている胆汁酸に着目し、血液中での生理学的範囲の低濃度胆汁酸成分（ケノデオキシコール酸：CDCA）がヒト乳がん細胞株MCF-7のドキソルビシン（DXR）感受性を低下させることを見出している。本研究では胆汁うっ滞型肝障害や肝外胆管の閉塞等で生じうる血中での胆汁酸濃度上昇が、がん細胞の増殖及び抗がん剤感受性に及ぼす影響と機序の検討を目的としている。2020、2021年度は、胆汁酸のがん細胞増殖及び薬剤感受性に影響するメカニズム研究を行い、DXR曝露後に継続的にCDCAを曝露することにより胆汁酸受容体TGR5、NF-κB2、細胞周期に関わるCDK6やp21、胆汁酸核内受容体FXR等の遺伝子発現量が細胞増殖促進方向に発現変化することを見出した。これらはCDCAによるMCF-7のDXR感受性低下の一因と考えられる。さらに胆汁うっ滞・担がんマウスモデル作製に向けた予備検討を行った。2022年度は、マウス乳がん細胞株4T1細胞を移植し、マウスへの負担軽減を目的に一定の余裕を持たせて胆管を緩く結紮する胆汁うっ滞・担がんマウスモデルを作製して、胆汁うっ滞状態がDXRの腫瘍増殖抑制作用に及ぼす影響を検討した。胆管非結紮群ではDXR投与群の投与12日目以降の腫瘍体積が生食投与群（コントロール）よりも有意に（p < 0.05）縮小したが、胆管結紮群においてはDXR投与群の腫瘍体積は生食投与群と同等もしくは上回る傾向が観察され、DXRの腫瘍増殖抑制作用の減弱が示された。但し、実験期間14日間を通して胆管結紮群には体重増加が見られず全身への影響も観察された。

多くの場合、特別な背景を有する患者（スペシャル・ポピュレーション）は新薬開発時の臨床試験の対象とならないため、実臨床では臨床症状やリスク・ベネフィットを考慮した使用が求められる。我々は、遺伝子の転写発現調節を司る生理活性物質として注目されている胆汁酸に着目し、血液中での生理学的範囲の低濃度胆汁酸成分（ケノデオキシコール酸：CDCA）がヒト乳がん細胞株MCF-7のドキソルビシン（DXR）感受性を低下させることを見出している。本研究では胆汁うっ滞型肝障害や肝外胆管の閉塞等で生じうる血中での胆汁酸濃度上昇が、がん細胞の増殖及び抗がん剤感受性に及ぼす影響と機序の検討を目的としている。2020、2021年度は、胆汁酸のがん細胞増殖及び薬剤感受性に影響するメカニズム研究を行い、DXR曝露後に継続的にCDCAを曝露することにより胆汁酸受容体TGR5、NF-κB2、細胞周期に関わるCDK6やp21、胆汁酸核内受容体FXR等の遺伝子発現量が細胞増殖促進方向に発現変化することを見出した。これらはCDCAによるMCF-7のDXR感受性低下の一因と考えられる。さらに胆汁うっ滞・担がんマウスモデル作製に向けた予備検討を行った。2022年度は、マウス乳がん細胞株4T1細胞を移植し、マウスへの負担軽減を目的に一定の余裕を持たせて胆管を緩く結紮する胆汁うっ滞・担がんマウスモデルを作製して、胆汁うっ滞状態がDXRの腫瘍増殖抑制作用に及ぼす影響を検討した。胆管非結紮群ではDXR投与群の投与12日目以降の腫瘍体積が生食投与群（コントロール）よりも有意に（p < 0.05）縮小したが、胆管結紮群においてはDXR投与群の腫瘍体積は生食投与群と同等もしくは上回る傾向が観察され、DXRの腫瘍増殖抑制作用の減弱が示された。但し、実験期間14日間を通して胆管結紮群には体重増加が見られず全身への影響も観察された。