Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics

点击翻译按钮获取中文摘要

薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を試みた。本年度（令和4年度）では、種々薬物に対するin viro、in situおよびin vivo実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度で構築を試みた消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。その結果、3種の薬物（atenolol（受動拡散）、midazolam（CYP3A基質）、talinolol（P-gp基質））による同時最適化から得られたスケーリングファクター（膜透過過程、CYP3Aによる代謝過程およびP-gpによる排泄過程）を用いることで、8種の薬物（metoprolol、ranitidine、triazolam、sildenafil、celiprolol、fexofenadine、verapamilおよびsaquinavir）のアベイラビリティー（BAおよびFaFg）および血漿中濃度推移を良好に予測した。特に、midazolam、talinololおよびverapamilに対してはそれらの非線形吸収動態についても良好に予測した。以上の結果は、消化管上皮細胞内濃度を正確に予測できていることを示唆しており、本モデルが、非線形吸収動態のみならず、薬物間相互作用など、消化管上皮細胞内濃度が重要となる様々な事象に対して適用拡大できる可能性が考えられた。