Effect of ENS dysfunction on drug absorption from small intestine

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申請者らは、これまでにセロトニン(5-HT)に着目し、5-HT過剰状態を生み出す5-HT代謝異常ラットを用いて種々の検討を行ってきた。本年度は、引き続き5-HT代謝異常ラットを用い、5-HT過剰状態のP-glycoprotein(P-gp)活性に及ぼす影響の検討を試みた。P-gpの基質quinidine(QND)の経口投与後の血漿中濃度AUCは正常ラットの1.31倍となり吸収増大の可能性が考えられたが、静脈内投与後のAUCも正常ラットの1.37倍、CLtotalは0.73倍であることが明らかとなった。この結果を利用しQNDのBAを算出したところ、正常ラットで26.9%、5-HT代謝異常ラットで25.7%となり、QNDの経口吸収性には差異が無いことが明らかとなった。単離空腸粘膜を用いて、QNDの分泌方向の輸送を評価したところ、正常ラットとの間に有意な差は見られなかった。5-HT過剰ラットでは、小腸上皮細胞間のtight junctionが開口するので、paracellular routeを介した透過の増大の可能性が考えられるところだが、QNDは適度な脂溶性を有しており、主としてtranscellular routeを介して膜透過することから、tight junction開口の影響をほとんど受けないと考えられるため、QNDのP-gpを介した膜透過には変化が無いものと考えられた。一方、QNDの血漿中非蛋白結合率を評価したところ、5-HT代謝異常ラットでは、正常ラットの1.6～1.8倍であることが明らかとなった。そこで、塩基性薬物の血漿中蛋白結合を担うα1-acid glycoproteinをWestern blot法により定量的に評価したところ、5-HT代謝異常ラットの血漿中には、正常ラットの1.6倍のα1-acid glycoproteinが存在していることが明らかとなり、このことが有意な分布容積、CLtotalの低下に結び付いたものと考えられた。また、マウス腸管より単離した神経堤幹細胞様細胞を分化させて得た神経細胞とCaco-2細胞との共培養系を確立し、神経細胞の共存がCaco-2細胞単層膜のtight junctionを優位に開口させることを見出した。