Mechanisms of suicide attempts by loss of P-glycoprotein function in the blood-brain barrier

全世界で70万人以上が自殺しており、日本だけでなく世界的にみても重大な社会問題である。自殺の要因の多くが社会科学的なアプローチにより解決が図られている一方で、医薬品による副作用や遺伝的素因など一部の要因に関しては自然科学的なアプローチが可能である。遺伝的素因として挙げられるのはP-糖タンパク質 (P-gp) の一塩基多型 (SNPs) である。P-gpは、基質薬物や生体内基質を細胞外や体外に排出するトランスポーターであり、血液脳関門 (BBB) を構成する血管内皮細胞にも発現している。P-gpのSNPsは薬物の輸送活性の変化させ、一部のSNPsは自殺に関連する因子であることが報告されている。うつ病や統合失調症などに用いられる治療薬の多くは自殺を誘発するとともにP-gp基質でもある。これまでに申請者はテストステロン (TES) がP-gpの生体内基質であることを見出しており、自殺者において脳内TES濃度が有意に高いことを踏まえれば薬物による自殺誘発はP-gpを介したTESと併用薬との相互作用によるものと考えられる。本研究ではP-gp機能がSNPsや医薬品の作用などによる低下によりTESの脳内動態変化が自殺企図を誘導するかの検討を目的とした。令和4年度は、P-gp機能が医薬品の作用による低下した際のTESの脳内動態変化に着目した。まず、ラットBBBキットが脳内濃度予測に対して有用性であることを確認した。次に動物実験によって、中枢作動薬が生体内でTESと相互作用をするかを検討した。その結果、被験薬物投与群は非投与群よりもTESの脳／血漿中濃度比が有意に高い値を示した。したがって、相互作用によってTESの中枢移行性が亢進する可能性が示唆された。本研究成果は日本薬物動態学会第37回年会 (令和4年11月、横浜) および日本薬学会第143年会 (令和5年3月、札幌) において発表した。

全世界で70万人以上が自殺しており、日本だけでなく世界的にみても重大な社会問題である。自殺の要因の多くが社会科学的なアプローチにより解決が図られている一方で、医薬品による副作用や遺伝的素因など一部の要因に関しては自然科学的なアプローチが可能である。遺伝的素因として挙げられるのはP-糖タンパク質 (P-gp) の一塩基多型 (SNPs) である。P-gpは、基質薬物や生体内基質を細胞外や体外に排出するトランスポーターであり、血液脳関門 (BBB) を構成する血管内皮細胞にも発現している。P-gpのSNPsは薬物の輸送活性の変化させ、一部のSNPsは自殺に関連する因子であることが報告されている。うつ病や統合失調症などに用いられる治療薬の多くは自殺を誘発するとともにP-gp基質でもある。これまでに申請者はテストステロン (TES) がP-gpの生体内基質であることを見出しており、自殺者において脳内TES濃度が有意に高いことを踏まえれば薬物による自殺誘発はP-gpを介したTESと併用薬との相互作用によるものと考えられる。本研究ではP-gp機能がSNPsや医薬品の作用などによる低下によりTESの脳内動態変化が自殺企図を誘導するかの検討を目的とした。令和4年度は、P-gp機能が医薬品の作用による低下した際のTESの脳内動態変化に着目した。まず、ラットBBBキットが脳内濃度予測に対して有用性であることを確認した。次に動物実験によって、中枢作動薬が生体内でTESと相互作用をするかを検討した。その結果、被験薬物投与群は非投与群よりもTESの脳／血漿中濃度比が有意に高い値を示した。したがって、相互作用によってTESの中枢移行性が亢進する可能性が示唆された。本研究成果は日本薬物動態学会第37回年会 (令和4年11月、横浜) および日本薬学会第143年会 (令和5年3月、札幌) において発表した。