Mechanisms of suicide attempts by loss of P-glycoprotein function in the blood-brain barrier

血脑屏障中 P-糖蛋白功能丧失导致自杀未遂的机制

• 批准号: 22K06774
• 负责人: 荻原 琢男
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Takasaki University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06774/
• 关键词: P-糖タンパク質; 一塩基多型; テストステロン; 血液脳関門; 自殺; 自殺企図

全世界で70万人以上が自殺しており、日本だけでなく世界的にみても重大な社会問題である。自殺の要因の多くが社会科学的なアプローチにより解決が図られている一方で、医薬品による副作用や遺伝的素因など一部の要因に関しては自然科学的なアプローチが可能である。遺伝的素因として挙げられるのはP-糖タンパク質 (P-gp) の一塩基多型 (SNPs) である。P-gpは、基質薬物や生体内基質を細胞外や体外に排出するトランスポーターであり、血液脳関門 (BBB) を構成する血管内皮細胞にも発現している。P-gpのSNPsは薬物の輸送活性の変化させ、一部のSNPsは自殺に関連する因子であることが報告されている。うつ病や統合失調症などに用いられる治療薬の多くは自殺を誘発するとともにP-gp基質でもある。これまでに申請者はテストステロン (TES) がP-gpの生体内基質であることを見出しており、自殺者において脳内TES濃度が有意に高いことを踏まえれば薬物による自殺誘発はP-gpを介したTESと併用薬との相互作用によるものと考えられる。本研究ではP-gp機能がSNPsや医薬品の作用などによる低下によりTESの脳内動態変化が自殺企図を誘導するかの検討を目的とした。令和4年度は、P-gp機能が医薬品の作用による低下した際のTESの脳内動態変化に着目した。まず、ラットBBBキットが脳内濃度予測に対して有用性であることを確認した。次に動物実験によって、中枢作動薬が生体内でTESと相互作用をするかを検討した。その結果、被験薬物投与群は非投与群よりもTESの脳／血漿中濃度比が有意に高い値を示した。したがって、相互作用によってTESの中枢移行性が亢進する可能性が示唆された。本研究成果は日本薬物動態学会第37回年会 (令和4年11月、横浜) および日本薬学会第143年会 (令和5年3月、札幌) において発表した。

More than で 700,000 people worldwide が commit suicide <s:1> てお, Japan だけでなく the world 's にみて <s:1> major な social problem である. Suicide の by の more く が social science な ア プ ロ ー チ に よ り solve が 図 ら れ て い る side で, medical 薬 に よ や る side effects but 伝 element for な ど a の by に masato し て は science な ア プ ロ ー チ が may で あ る. The factors of 伝 are と <s:1> て挙げられる <s:1> <s:1> <s:1> である p-sugar タ <s:1> パ パ granular substance (P-gp) and monosalt polyform (SNPs) である. P - gp は, matrix 薬 や raw を extracellular matrix in vivo in vitro や に discharge す る ト ラ ン ス ポ ー タ ー で あ り, blood 脳 masato door (BBB) を す る endothelial cells に も 発 now し て い る. P - gp の SNPs は 薬 content の の transport activity - the さ せ, a の SNPs は suicide に masato even す る factor で あ る こ と が report さ れ て い る. う つ disease や identity disorder な ど に with い ら れ る treatment 薬 の more く は suicide を 発 lure す る と と も に P - gp substrate で も あ る. こ れ ま で に applicants は テ ス ト ス テ ロ ン (TES) が P - gp の born in matrix で あ る こ と を shows し て お り, suicide に お い て 脳 TES in high concentration が intentionally に い こ と を tread ま え れ ば 薬 content に よ る suicide 発 lure は P - gp を interface し た TES と and 薬 と の interaction に よ る も の と exam え ら れ る. This study で は function of P - gp が SNPs や medical 薬 product の role な ど に よ る low に よ り TES の 脳 dynamic variations change が suicides in enterprise 図 を induced す る か の beg を 検 purpose と し た. In the fourth year of the Reiwa era, the dynamic changes in the <s:1>, た, <s:1> TES, and 脳 of the が functional が of P-gp, the による effect of が of drugs, and the による decline in <s:1> た international <s:1> tes and 脳 were に and た. The pre-measurement of the concentrations in まず and ラットBBBキットが脳 に for the usefulness of <s:1> て である とを とを confirms the た. The に animal experiment によって and the interaction of central actuated drugs が in vivo でTESと をする をする を検 to investigate the た. The そ そ results showed that the concentrations of the tested drug administration group and the non-administration group were よ <s:1> <s:1> TES <s:1> 脳 / in the plasma were に higher than those of the が intentional に values を indicated that た た. The interaction of たがって TES indicates the possibility of central transitional が hyperactivity する が suggests された. The research results of this study are presented at the 37th Annual meeting of the Japanese Society of Drug Dynamics (November 4, Reiwa, Yokohama) および, the 143rd annual meeting of the Japanese Society of Drug dynamics (March 5, Reiwa, Sapporo) にお and て.

项目成果

P糖タンパク質を介した血液脳関門における薬物-内因性基質相互作用の解析

P-糖蛋白介导的血脑屏障药物与内源性底物相互作用的分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 砂川大樹;髙橋玲子;張協義;塚正彦;古宮淳一;崔吉道;溝井健太;荻原琢男
• 通讯作者: 荻原琢男