Mechanisms of suicide attempts by loss of P-glycoprotein function in the blood-brain barrier

血脑屏障中 P-糖蛋白功能丧失导致自杀未遂的机制

基本信息

批准号：
22K06774
负责人：
荻原琢男
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Takasaki University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

全世界で70万人以上が自殺しており、日本だけでなく世界的にみても重大な社会問題である。自殺の要因の多くが社会科学的なアプローチにより解決が図られている一方で、医薬品による副作用や遺伝的素因など一部の要因に関しては自然科学的なアプローチが可能である。遺伝的素因として挙げられるのはP-糖タンパク質 (P-gp) の一塩基多型 (SNPs) である。P-gpは、基質薬物や生体内基質を細胞外や体外に排出するトランスポーターであり、血液脳関門 (BBB) を構成する血管内皮細胞にも発現している。P-gpのSNPsは薬物の輸送活性の変化させ、一部のSNPsは自殺に関連する因子であることが報告されている。うつ病や統合失調症などに用いられる治療薬の多くは自殺を誘発するとともにP-gp基質でもある。これまでに申請者はテストステロン (TES) がP-gpの生体内基質であることを見出しており、自殺者において脳内TES濃度が有意に高いことを踏まえれば薬物による自殺誘発はP-gpを介したTESと併用薬との相互作用によるものと考えられる。本研究ではP-gp機能がSNPsや医薬品の作用などによる低下によりTESの脳内動態変化が自殺企図を誘導するかの検討を目的とした。令和4年度は、P-gp機能が医薬品の作用による低下した際のTESの脳内動態変化に着目した。まず、ラットBBBキットが脳内濃度予測に対して有用性であることを確認した。次に動物実験によって、中枢作動薬が生体内でTESと相互作用をするかを検討した。その結果、被験薬物投与群は非投与群よりもTESの脳／血漿中濃度比が有意に高い値を示した。したがって、相互作用によってTESの中枢移行性が亢進する可能性が示唆された。本研究成果は日本薬物動態学会第37回年会 (令和4年11月、横浜) および日本薬学会第143年会 (令和5年3月、札幌) において発表した。

全世界已有超过70万人自杀，这不仅在日本而且在世界各地也是一个严重的社会问题。尽管通过社会科学方法解决了引起自杀的许多因素，但对于某些因素，例如由药物和遗传易感性引起的副作用，可能是一种自然科学方法。一种遗传易感性是P-糖蛋白（P-GP）的单核苷酸多态性（SNP）。 P-gp是一种转运蛋白，可将底物药物和体内底物从体外和外部外部排出，并且在构成血脑屏障（BBB）的血管内皮细胞中也表达。 P-gp中的SNP改变了药物转运活性，据报道一些SNP是自杀相关的因素。许多用于抑郁症和精神分裂症的治疗药物可以诱导自杀，并且是P-gp底物。迄今为止，申请人发现睾丸激素（TES）是P-gp的体内底物，鉴于自杀中大脑中TES的浓度在自杀中明显更高，因此人们认为药物自杀诱导是由于TES和同伴药物之间的P-GP介导的相互作用。这项研究旨在研究由于SNP和药物的影响，TES的大脑动力学的变化是否会引起自杀尝试。在2022年，当P-gp功能降低，由于药物的影响，我们专注于TE的大脑动力学的变化。首先，我们确认大鼠BBB试剂盒可用于预测脑浓度。接下来，使用动物实验来研究中央激动剂是否与体内TES相互作用。结果，测试药物给药组的大脑/血浆浓度比未经处理的组明显更高。因此，有人提出相互作用可能会增强TE的中心易位。这项研究的结果是在日本药代动力学学会（2022年11月，横滨）和日本药理学学会（2023年3月，萨波罗）的第37届年度会议上提出的。