ストレス感受性因子NPAS4の機能破綻によるせん妄発症機構の解明と治療薬の開発

应激敏感因子NPAS4功能障碍所致谵妄发病机制的阐明及治疗药物的开发

• 批准号: 20K07181
• 负责人: 日比 陽子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07181/
• 关键词: Neuronal PAS domain 4; せん妄; GABA; ストレス; NPAS4; 脳; 発現誘導

「せん妄」は急激に認知機能障害や興奮・妄想・幻覚などの統合失調症症状が現れ、患者自身やその家族、治療にあたる医療者にも負担となる。せん妄は、認知症の既往などの脳の脆弱性がリスクでありストレスやベンゾジアゼピン系薬剤が要因の一つと考えられている。一方、転写因子Neuronal PAS domain 4 (NPAS4)はGABA神経の分化・シナプス形成に関わり、抑制と興奮のバランスを取り脳の恒常性維持に働く重要な因子であることが示されている。全身性NPAS4遺伝子欠損 (NPAS4-KO) マウスは多動、不安関連行動の減少、記憶の低下、協調運動や運動学習能力の低下を示し、Npas4-KOマウスの脳各部位においてGABA受容体のmRNAレベルが顕著に低下している。GABAシグナル系はせん妄発症との関わりが深い上、Npas4はストレス負荷によりグルココルチコイド受容体活性化やDNAメチル化亢進を介して発現低下することから、この転写因子がストレス・GABA神経系障害・せん妄発症の関係の鍵であると考えられる。そこで本研究では、Npas4発現低下による精神疾患様行動発現との関わりを解析し、NPAS4およびその下流因子をターゲットとしたせん妄治療薬の開発を目的とする。今年度はNpas4プロモーター活性上昇化合物の中から最もプロモーター活性上昇度が強い化合物について、マウス個体におけるNpas4発現上昇の有無を解析しているほか、主として臨床現場におけるせん妄発症患者の治療背景やベンゾジアゼピン系薬剤など薬剤の使用状況および医療チーム介入後の状況変化について情報を集めた。

The symptoms of schizophrenia are present, the patient's own family, the burden of treatment, and the burden on the medical practitioner. The vulnerability of cognitive disorders in the past is a major cause of cognitive disorders. The expression factor Neuronal PAS domain 4 (NPAS4) is an important factor in the formation, inhibition, excitation and maintenance of GABA homeostasis. Systemic NPAS4-KO deficiency (NPAS4-KO) is characterized by hyperactivity, decreased restlessness, decreased memory, decreased motor coordination and motor learning, and decreased mRNA expression of GABA receptors in various parts of the body. The relationship between GABA receptor activation and DNA hyperactivation is discussed in detail below. The purpose of this study is to analyze the relationship between the occurrence of NPAS4 and the occurrence of mental disorders and the development of NPAS4 and its downstream factors. This year, Npas4 activity increased compounds in the middle of the most active increase in activity, strong compounds in the individual, the presence or absence of Npas4 increase in the main clinical field, the treatment background of patients with symptoms, the use of drugs in the system, and the change in the status of medical agents after intervention.

项目成果

Gosha-Jinki-Gan Improved Erectile Dysfunction Caused by Anti-Cancer Agent Oxaliplatin by Decreasing Transcriptional Expression of Phosphodiesterase-5 in Rats.

• DOI: 10.1016/j.esxm.2021.100484
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: SEXUAL MEDICINE
• 影响因子: 2.6
• 作者: Kataoka, Tomoya;Kawaki, Yuto;Kito, Yohei;Suzuki, Jun;Mori, Taiki;Hotta, Yuji;Sanagawa, Akimasa;Kawade, Yoshihiro;Maeda, Yasuhiro;Furukawa-Hibi, Yoko;Kimura, Kazunori
• 通讯作者: Kimura, Kazunori

Evaluating the Effects of Low Carbohydrate and High Protein Diet on Erectile Function in Rats.

• DOI: 10.1016/j.esxm.2022.100500
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: SEXUAL MEDICINE
• 影响因子: 2.6
• 作者: Kataoka, Tomoya;Hidaka, Junya;Suzuki, Jun;Mori, Taiki;Nakamura, Daigaku;Hotta, Yuji;Sanagawa, Akimasa;Maeda, Yasuhiro;Furukawa-Hibi, Yoko;Kimura, Kazunori
• 通讯作者: Kimura, Kazunori

Testosterone improved erectile function by upregulating transcriptional expression of growth factors in late androgen replacement therapy model rats

睾酮通过上调晚期雄激素替代治疗模型大鼠生长因子的转录表达来改善勃起功能

• DOI: 10.1038/s41443-022-00627-8
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Journal of Impotence Research
• 影响因子: 2.6
• 作者: Kataoka Tomoya;Ito Hiroto;Mori Taiki;Hotta Yuji;Sanagawa Akimasa;Maeda Yasuhiro;Furukawa-Hibi Yoko;Kimura Kazunori
• 通讯作者: Kimura Kazunori

Effect of Replicative Senescence on the Expression and Function of Transporters in Human Proximal Renal Tubular Epithelial Cells

复制衰老对人近端肾小管上皮细胞转运蛋白表达和功能的影响

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00322
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Sanagawa Akimasa;Hotta Yuji;Sezaki Rara;Tomita Natsumi;Kataoka Tomoya;Furukawa-Hibi Yoko;Kimura Kazunori
• 通讯作者: Kimura Kazunori