ストレス感受性因子NPAS4の機能破綻によるせん妄発症機構の解明と治療薬の開発

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「せん妄」は急激に認知機能障害や興奮・妄想・幻覚などの統合失調症症状が現れ、患者自身やその家族、治療にあたる医療者にも負担となる。せん妄は、認知症の既往などの脳の脆弱性がリスクでありストレスやベンゾジアゼピン系薬剤が要因の一つと考えられている。一方、転写因子Neuronal PAS domain 4 (NPAS4)はGABA神経の分化・シナプス形成に関わり、抑制と興奮のバランスを取り脳の恒常性維持に働く重要な因子であることが示されている。全身性NPAS4遺伝子欠損 (NPAS4-KO) マウスは多動、不安関連行動の減少、記憶の低下、協調運動や運動学習能力の低下を示し、Npas4-KOマウスの脳各部位においてGABA受容体のmRNAレベルが顕著に低下している。GABAシグナル系はせん妄発症との関わりが深い上、Npas4はストレス負荷によりグルココルチコイド受容体活性化やDNAメチル化亢進を介して発現低下することから、この転写因子がストレス・GABA神経系障害・せん妄発症の関係の鍵であると考えられる。そこで本研究では、Npas4発現低下による精神疾患様行動発現との関わりを解析し、NPAS4およびその下流因子をターゲットとしたせん妄治療薬の開発を目的とする。今年度はNpas4プロモーター活性上昇化合物の中から最もプロモーター活性上昇度が強い化合物について、マウス個体におけるNpas4発現上昇の有無を解析しているほか、主として臨床現場におけるせん妄発症患者の治療背景やベンゾジアゼピン系薬剤など薬剤の使用状況および医療チーム介入後の状況変化について情報を集めた。