遺伝学とプロテオミクスを組み合わせた炎症を制御する選別輸送機構の解明

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本研究は、STINGタンパク質の小胞体からゴルジ体への輸送機構を明らかにすることを目的としている。昨年度は近接標識プロテオミクス技術を用いてSTINGタンパク質が小胞体から脱出する過程で近接する分子の探索を行い、ゴルジ体常在性タンパク質ACBD3を同定した。そこで今年度はSTINGとACBD3の局在変化や分子間相互作用に着目し、STINGの輸送機構の解明に迫った。定常状態においてSTINGは小胞体膜全体に広がって存在するため網目状の局在パターンを示す。ところが、リガンドである環状ジヌクレオチドが結合して活性化するとゴルジ体に局在するACBD3と会合し、その結果、小胞体とゴルジ体が接触する特殊な領域に集積し点状の局在パターンに変化した。またACBD3のゴルジ体局在について超解像顕微鏡を用いて詳細に調べたところ、一般的なゴルジ体マーカーであるGM130やgiantinとは共局在しなかった。この結果から、ACBD3陽性の小胞体-ゴルジ体コンタクトサイトはユニークなゴルジ体サブ領域によって構成され、これが輸送経路の特異性を生み出している可能性が示唆された。さらにACBD3の欠損細胞を作製して解析した結果、STINGの小胞体-ゴルジ体コンタクトサイトへの集積とゴルジ体への移行が阻害され、STING依存的な炎症性サイトカイン産生やI型インターフェロン応答が低下した。以上より、ACBD3を介したオルガネラコンタクトサイトの形成によってSTINGのゴルジ体への輸送が駆動されるという新しい輸送機構が明らかとなった。