過栄養で誘導される視床下部炎症形成におけるミクログリアのダイナミズムの解明

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本研究では、CX3CR1-CreERT2マウスを駆使してミクログリア・マクロファージを時空間的に標識、あるいは制御することにより、1）視床下部におけるミクログリ ア・マクロファージの時空間的動態、2）非アルコール性脂肪肝炎(NASH)病態形成における視床下部炎症の意義の解明を目的とする。今年度は、視床下部の機能破綻による末梢臓器への関連作用の解析の目的で、①高脂肪食負荷による視床下部脳血液関門(BBB)機能破綻の病態解明、②非アルコール性脂肪肝炎(NASH)病態形成における、中枢自律神経経由の肝マクロファージの制御機序の解明、および③ミクログリア特異的にジフテリア毒素受容体を発現させた遺伝子改変マウス(Siglech_DTRマウス)を用いて視床下部炎症の制御を試みた。 まず、高脂肪食負荷4週間で視床下部BBBの破綻を色素エバンスブルー尾静脈投与マウスで確認できて、高脂肪食負荷による視床下部慢性炎症の惹起はBBBの機能破綻に繋がる可能性が示唆された。また、肝細胞障害性の化合物である四塩化炭素の投与により肝細胞死が誘導される一過性炎症モデルで、肝障害回復に働く肝臓に浸潤したマクロファージはアドレナリン受容体アゴニストによって死細胞を除去する能力が促進されることを見出した。即ち、自律神経系はNASH病態形成過程に重要な役割を果たす肝臓マクロファージの機能に及ぼす影響は病態形成の一因である可能性が示唆された。最後に、ジフテリア毒素をSiglech_DTRマウスに、腹腔内または脳室内投与により視床下部でのミクログリア除去効果を確認した。