肥満における視床下部の機能破綻と末梢臓器への制御機序解明

阐明肥胖下丘脑功能障碍及其对周围器官的控制机制

基本信息

批准号：
22KJ1541
负责人：
付友紀子
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1541/
关键词：
視床下部慢性炎症脳ー末梢関連

项目摘要

本研究は、肥満におけるエネルギー代謝調節中枢である視床下部の機能破綻に着目し、それによる末梢臓器への関連作用の解明を目的とする。令和3年度では、慢性炎症における視床下部での炎症担当免疫細胞(ミクログリア・マクロファージ)を時空間的な動態解析を行なった。令和４年度は、視床下部の機能破綻による末梢臓器への関連作用の解析の目的で、中枢MC4Rシグナルが肝マクロファージを制御する機序の解明を行った。具体的に、肝細胞障害性の化合物である四塩化炭素（CCl4）の単回投与により、肝細胞死が誘導する一過性炎症モデルを作製し、中枢MC4Rシグナルが炎症収束過程の肝臓マクロファージに及ぼす影響を検討した。その結果、MC4R欠損マウスやMC4Rアンタゴニストの脳室内投与による中枢MC4Rシグナルの阻害は肝障害の回復を遅延させた。それと共に、肝臓のフローサイトメトリー解析でマクロファージのサブタイプ変化が認められた。マクロファージ分化制御因子のアゴニストの投与によって肝障害が改善されることから、肝障害回復過程に肝臓に浸潤するマクロファージのサブタイプ変化による死細胞クリアランス能の変化は、中枢MC4Rシグナルの阻害による肝障害の回復遅延に関与する可能性があると考えられる。この仮説を支持するデータとして、MC4R欠損マウス由来マクロファーシの貪食能か低下することを見出した。中枢MC4Rシグナルによる肝臓マクロファージへの制御機序を明らかにするため、中枢MC4Rシグナルによる自律神経機能への影響、アドレナリンレセプター欠損マウスまたはアドレナリンアゴニストによるマクロファージのサブタイプ変化の検討を進めている。

这项研究的重点是下丘脑的功能失败，下丘脑是肥胖症中的中心调节能量代谢的中心作用，旨在阐明这对外围器官的相关作用。在2021年，对慢性炎症期间下丘脑炎症的免疫细胞（小胶质细胞）进行了时空动力学分析。在2022年，我们研究了中央MC4R信号调节肝巨噬细胞的机制，目的是分析下丘脑衰竭对周围器官的相关作用。具体而言，使用单一的四氯化碳（CCL4）（CCL4）（一种肝细胞受损的化合物）来创建由肝细胞死亡引起的瞬时炎症模型，以及中央MC4R信号对炎症融合过程中肝巨噬细胞的影响。结果，通过脑室室内给药MC4R缺乏小鼠和MC4R拮抗剂抑制中枢MC4R信号延迟了肝损伤的恢复。同时，在肝流式细胞仪分析中观察到巨噬细胞亚型的变化。由于施用巨噬细胞分化调节剂的激动剂会改善肝脏损害，因此人们认为，由于巨噬细胞的亚型变化而导致的死细胞清除能力的变化在肝脏恢复过程中渗入肝脏损害过程中可能涉及肝脏损害的肝脏损害，这可能涉及由于中枢MC4R信号抑制肝脏损害的延迟恢复。发现支持该假设的数据在MC4R缺陷型小鼠的巨噬细胞中是吞噬的或减少的。为了阐明中央MC4R信号对肝巨噬细胞的调节机制，我们目前正在研究中央MC4R信号对自主神经神经功能的影响，以及肾上腺素能缺陷型小鼠或肾上腺素激动剂的巨噬细胞亚型的变化。