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乳がん幹細胞の可塑性における抑制型Smadの機能解析

抑制性Smads在乳腺癌干细胞可塑性中的功能分析

基本信息

批准号：
20K07562
负责人：
赤木蓉子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07562/
关键词：
上皮間葉移行 TGF-beta 転写制御がん幹細胞

项目摘要

強力な上皮間葉移行 (EMT) 誘導因子であるTGF-βは、がん細胞の可塑性を制御することでがん細胞の多様性や悪性化に重要な役割を持つ。我々は、これまでの研究で乳がん細胞においてTGF-βの刺激時間の差によって可逆的EMTから安定化EMTへとEMTの状態が変化し、それぞれのEMTの状態ががんの悪性化や転移の異なったステップに寄与することを明らかにしてきた。このモデルシステムを用いてTGF-βに誘導されるEMTの過程で起こる転写の調節の分子メカニズムを解析した。特に、Smad依存的な転写制御を調整し、転写の活性と抑制のバランスを決める分子メカニズムに関与すると考えられる、抑制型SmadであるSmad6とSmad7に着目し、その役割の解析を進めた。モデルシステムとした乳がん細胞において、Smad6やSmad7の発現量を変えることでTGF-βに誘導される多段階のEMTにおいて重要な遺伝子の発現が変化することを明らかにした。このことから、Smad6やSmad7の発現量がEMTを制御する転写の調節において重要である可能性が示された。さらに、乳がん細胞株において、いくつかのTGF-β標的遺伝子をモデルとしてSmad6やSmad7による転写調節の分子メカニズムの解析を進めた。共免疫沈降アッセイやクロマチン免疫沈降 (ChIP) アッセイを用いてDNA配列上におけるSmad6やSmad7とSmad1、Smad3やSmad4、転写共役因子との結合を調べ、Smad6やSmad7がDNA上でSmad１やSmad3に結合して直接転写を制御する可能性があることを明らかにした。

Strong epithelial mesenchymal transition (EMT) inducer TGF-β controls cellular plasticity and maintains cellular diversity and sexing. In our study, we found that the difference in the stimulation time of TGF-β in breast cells, the reversible EMT, the stable EMT and the state of EMT changed, and the state of EMT changed. The process of EMT induced by TGF-β is analyzed by molecular mechanism. Special, Smad-dependent control adjustment, control activity, suppression, resolution, molecular, correlation, suppression, Smad6, Smad7, analysis of activity. The expression of Smad6 and Smad7 in the cells was changed, and the expression of TGF-β in the multi-stage EMT was changed. The possibility that the occurrence of Smad6 and Smad7 is regulated by EMT is shown. The analysis of TGF-β target genes in breast cancer cell lines and breast cancer cell lines was carried out. Co-immunoprecipitation (ChIP) co-immunoprecipitation (ChIP)