酸化的リン酸化を標的とした新規がん幹細胞標的治療戦略の開発

开发针对氧化磷酸化的新型癌症干细胞靶向治疗策略

• 批准号: 20K07631
• 负责人: 岡田 雅司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07631/
• 关键词: がん幹細胞; 分化; 酸化的リン酸化; ドラッグリポジショニング; OXPHOS; 葉酸代謝

がん幹細胞(CSC)は腫瘍組織中のごく一部にのみ存在し腫瘍の発生および維持に対して必須であると考えられており、我々はこのCSCの制圧を目的として特にCSCと分化誘導させた同一遺伝子をもつCSC (non-CSC)との比較を中心に治療法開発を行ってきた。本研究課題においては、グリオーマ幹細胞(GSC)の生存に自身の高いOXPHOS活性や葉酸代謝が、またGSCの幹細胞性機能の維持に細胞内脂肪酸蓄積が必要ということを見出してきた。加えて、これらのCSC特異的脆弱性標的薬を用いてGSCを殺傷する単剤治療のみでは、腫瘍内のGSC数の減少力は低く生存期間延長効果は弱いことが判明したが、これまでに我々が見出 したGSC分化誘導薬との併用を行うことで、各々の単剤治療と比して生存期間を有意に延長することが可能であることを見出してきた。本課題3年目においては、GSCとnon-GSCの比較で、GSCにおいて高発現が見られたphospholipase C epsilon (PLCe)がGSCの生存とその幹細胞性維持に必須であり、その発現抑制がin vivoでの生存延長効果を有すること、加えてPLCeはこれまでに我々が見出していたGSCの幹細胞性維持に必須であるJNKの活性化の上流因子の一つであることを明らかにした。加えて、HDAC阻害薬の一つがnon-GSCに比較してGSCに対して強力な細胞毒性を発揮することを明らかにし、GSC標的治療薬に有望である可能性を明らかにした。さらに、申請時点で得られていたGSC選択的抑制薬の予備的知見をさらに発展させ、現在これらの評価を鋭意研究中である。本年度はその他の研究を含めて4報の論文を国際誌に発表することができた。

Stem cells (CSC) are a part of the tumor tissue, and the development and maintenance of the tumor must be studied. The control of CSC must be aimed at the development of the same gene (non-CSC) and the development of therapeutic methods. This study aims to reveal the essential role of high OXPHOS activity and folate metabolism in the survival of stem cells (GSCs) and the maintenance of their sexual function. In addition, the CSC specific vulnerability target is used to reduce the number of GSCs in the tumor. The survival time is prolonged. The results are weak. The combination of GSC differentiation induction and treatment is intentional. The survival time is prolonged. In the third year of this project, the comparison between GSC and non-GSC, the high expression of phospholipase C epsilon (PLCe) in GSC, the inhibition of its expression in vivo and the effect of survival extension in GSC, and the increase of PLCe in GSC were found to be essential for the maintenance of stem cell properties. In addition, it becomes clear that HDAC, a class of anti-harmful drugs, can exhibit more potent cytotoxicity than non-GSCs, and that GSCs may have the potential to be targeted for treatment. At present, the application time has been obtained, and the knowledge of the preparation of the GSC selection inhibitor has been developed and evaluated. This year's research includes four papers published in international journals.

项目成果

Lurasidone Sensitizes Cancer Cells to Osimertinib by Inducing Autophagy and Reduction of Survivin

• DOI: 10.21873/anticanres.15237
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: AntiCancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Shuhei Suzuki;Masahiro Yamamoto;Tomomi Sanomachi;Keita Togashi;Shizuka Seino;Asuka Sugai;T. Yoshioka;M. Okada;C. Kitanaka

Therapeutic targeting of pancreatic cancer stem cells by dexamethasone modulation of the MKP-1-JNK axis.

• DOI: 10.1074/jbc.ra120.015223
• 发表时间: 2020-12-25
• 期刊: The Journal of biological chemistry
• 作者: Suzuki S;Okada M;Sanomachi T;Togashi K;Seino S;Sato A;Yamamoto M;Kitanaka C
• 通讯作者: Kitanaka C

Doxazosin, a Classic Alpha 1-Adrenoceptor Antagonist, Overcomes Osimertinib Resistance in Cancer Cells via the Upregulation of Autophagy as Drug Repurposing

• DOI: 10.3390/biomedicines8080273
• 发表时间: 2020-08-01
• 期刊: BIOMEDICINES
• 影响因子: 4.7
• 作者: Suzuki，Shuhei;Yamamoto，Masahiro;Kitanaka，Chifumi
• 通讯作者: Kitanaka，Chifumi

Givinostat Inhibition of Sp1-dependent MGMT Expression Sensitizes Glioma Stem Cells to Temozolomide.

Givinostat 抑制 Sp1 依赖性 MGMT 表达使胶质瘤干细胞对替莫唑胺敏感。

• DOI: 10.21873/anticanres.16258
• 发表时间: 2023
• 期刊: Anticancer Res.
• 作者: Nakagawa-Saito Y;Mitobe Y;Togashi K;Suzuki S;Sugai A;Kitanaka C;Okada M.
• 通讯作者: Okada M.

Verteporfin inhibits oxidative phosphorylation and induces cell death specifically in glioma stem cells

• DOI: 10.1111/febs.15187
• 发表时间: 2020-01-09
• 期刊: FEBS JOURNAL
• 影响因子: 5.4
• 作者: Kuramoto, Kenta;Yamamoto, Masahiro;Okada, Masashi
• 通讯作者: Okada, Masashi