酸化的リン酸化を標的とした新規がん幹細胞標的治療戦略の開発

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がん幹細胞(CSC)は腫瘍組織中のごく一部にのみ存在し腫瘍の発生および維持に対して必須であると考えられており、我々はこのCSCの制圧を目的として特にCSCと分化誘導させた同一遺伝子をもつCSC (non-CSC)との比較を中心に治療法開発を行ってきた。本研究課題においては、グリオーマ幹細胞(GSC)の生存に自身の高いOXPHOS活性や葉酸代謝が、またGSCの幹細胞性機能の維持に細胞内脂肪酸蓄積が必要ということを見出してきた。加えて、これらのCSC特異的脆弱性標的薬を用いてGSCを殺傷する単剤治療のみでは、腫瘍内のGSC数の減少力は低く生存期間延長効果は弱いことが判明したが、これまでに我々が見出 したGSC分化誘導薬との併用を行うことで、各々の単剤治療と比して生存期間を有意に延長することが可能であることを見出してきた。本課題3年目においては、GSCとnon-GSCの比較で、GSCにおいて高発現が見られたphospholipase C epsilon (PLCe)がGSCの生存とその幹細胞性維持に必須であり、その発現抑制がin vivoでの生存延長効果を有すること、加えてPLCeはこれまでに我々が見出していたGSCの幹細胞性維持に必須であるJNKの活性化の上流因子の一つであることを明らかにした。加えて、HDAC阻害薬の一つがnon-GSCに比較してGSCに対して強力な細胞毒性を発揮することを明らかにし、GSC標的治療薬に有望である可能性を明らかにした。さらに、申請時点で得られていたGSC選択的抑制薬の予備的知見をさらに発展させ、現在これらの評価を鋭意研究中である。本年度はその他の研究を含めて4報の論文を国際誌に発表することができた。