α-シヌクレインを介したOPRM1遺伝子の転写調節機構の解明

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで有病率が高い神経変性疾患である。パーキンソン病の主となる臨床症状である錐体外路症状(無動、振戦、固縮)に 対してはドパミン補充療法が有効であり、またリハビリテーションや療養環境の充実とあいまった結果、パーキンソン病患者の平均余命は20世紀末にかけ延び続け、現代では一般人口と同一とされる。これは同時にパーキンソン病罹患期間、ならびに治療期間の延長をもたらした。前述のように錐体外路症状に関してはド パミン補充療法が有効であるが、薬剤の特性上ドパミン受容体への刺激はその持続時間やドパミン受容体への刺激プロファイルが必ずしも生理的とはならない。 結果として過剰な刺激は衝動制御障害 (impulse control disorder: ICD)を誘発することがあり、その病的賭博や異常性欲といった徴候は患者本人の社会性を 著しく損なうことから、その後の療養環境において多大な悪影響を及ぼすものである。現代における治療期間の延長はそういった加療に伴う問題へ遭遇する機会 を増やしうるものとなっている。α-シヌクレイン (αS)はパーキンソン病の変性過程においてもっとも重要とされるタンパクでる。我々は、αSのエピ ジェネティクスにおける役割に注目し検討を重ねてきた。本研究において我々は、①αSがヒストンメチル化酵素PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5)を介して、ヒストンH4タンパクのメチル化修飾(H4R3me2s)を増強すること、②本メチル化によって生じるエピジェネティクス変化によって、衝動制御障害 に関わるとされるNRCAM (Neuronal cell adhesion molecule)の発現が調整されること、③この現象は他施設由来のデータセットを用いたバイオインフォマティクス解析でも再現され、普遍性があること、を見出した。

パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで有病率が高い神経変性疾患である。パーキンソン病の主となる臨床症状である錐体外路症状(無動、振戦、固縮)に 対してはドパミン補充療法が有効であり、またリハビリテーションや療養環境の充実とあいまった結果、パーキンソン病患者の平均余命は20世紀末にかけ延び続け、現代では一般人口と同一とされる。これは同時にパーキンソン病罹患期間、ならびに治療期間の延長をもたらした。前述のように錐体外路症状に関してはド パミン補充療法が有効であるが、薬剤の特性上ドパミン受容体への刺激はその持続時間やドパミン受容体への刺激プロファイルが必ずしも生理的とはならない。 結果として過剰な刺激は衝動制御障害 (impulse control disorder: ICD)を誘発することがあり、その病的賭博や異常性欲といった徴候は患者本人の社会性を 著しく損なうことから、その後の療養環境において多大な悪影響を及ぼすものである。現代における治療期間の延長はそういった加療に伴う問題へ遭遇する機会 を増やしうるものとなっている。α-シヌクレイン (αS)はパーキンソン病の変性過程においてもっとも重要とされるタンパクでる。我々は、αSのエピ ジェネティクスにおける役割に注目し検討を重ねてきた。本研究において我々は、①αSがヒストンメチル化酵素PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5)を介して、ヒストンH4タンパクのメチル化修飾(H4R3me2s)を増強すること、②本メチル化によって生じるエピジェネティクス変化によって、衝動制御障害 に関わるとされるNRCAM (Neuronal cell adhesion molecule)の発現が調整されること、③この現象は他施設由来のデータセットを用いたバイオインフォマティクス解析でも再現され、普遍性があること、を見出した。