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パーキンソン病原因遺伝子産物VPS13Cによるオートファジー制御機構の解明

帕金森病致病基因产物VPS13C阐明自噬控制机制

基本信息

批准号：
20K07910
负责人：
柴佳保里
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07910/
关键词：
VPS13 Parkinson's disease 遺伝性パーキンソン病 VPS13C オートファジー PINK1 Parkin

项目摘要

VPS13Cは遺伝性潜性パーキンソン病原因遺伝子である。我々は、その原因遺伝子産物の機能解析からパーキンソン病発症機序の解明を目指している。本年度はショウジョウバエ（以下、ハエ）を用いて、VPS13の生理的機能における解析とVPS13と既知パーキンソン病原因遺伝子間の遺伝的相互作用スクリーニングを行った。生理的機能解析では、内在性VPS13が、エンドサイトーシス活性が高い心膜腎細胞に発現していることを見いだした。それ故、VPS13ノックアウト（KO)成虫の心膜腎細胞における微細構造を電子顕微鏡で観察した。その結果、心膜腎細胞が有するα小胞数に変化はないものの、VPS13KOでは野生型と比較して小胞サイズが拡大していた。前年度までに、VPS13 KOにおいてシナプス小胞の肥大化を見いだしていることから、VPS13は小胞膜サイズを制御している可能性が示唆された。遺伝的相互作用スクリーニングに関しては、まずパーキンソン病発症に関与するαシヌクレインの凝集化へのVPS13の関与の有無を検討した結果、優位な影響は検出できなかった。さらに既知パーキンソン病原因遺伝子間の遺伝的相互作用の検討結果、脂質修飾に関与する遺伝子を同定した(未発表のため、名称は伏せる)。本パーキンソン病遺伝子を全身、または神経特異的でノックダウンすると致死になるが、VPS13 KOバックグランドハエにおいては、全身・神経特異的ノックダウンのいずれも羽化した。VPS13は脂質輸送に関与することが報告されているので、同様の分子経路で機能している可能性が考えられた。今後、培養細胞を用い、両遺伝子の分子相互作用について解析を進める予定である。

VPS13C is the cause of the disease. The function analysis of the gene product of the system and the explanation of the disease mechanism of the system are discussed. This year, we will analyze the physiological function of VPS 13 and the interaction between VPS 13 and the known causes of disease. Physiological function analysis, intrinsic VPS13, high activity in cardiac and renal cells VPS13 was observed under electron microscope in the heart membrane and kidney cells of adults. As a result, the number of α-cells in cardiac kidney cells changed, and VPS13KO cells increased compared with wild-type cells. In the past year, VPS13 KO cells were hypertrophic, and VPS13 cells were inhibited. The interaction between VPS13 and the aggregation of VPS13 was investigated. The results showed that the interaction between VPS13 and VPS13 was better. The results of a study of genetic interactions between known causes of disease, lipid modification and genetic identity (undisclosed) This is the first time that the virus has been detected in the body. It is the second time that the virus has been detected in the body. It is the third time that the virus has been detected in the body. It is the third time that the virus has been detected in the body. VPS-13 is involved in lipid transport, and the possibility of its molecular pathway function is examined. In the future, the molecular interaction between cultured cells and genes will be analyzed.

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation.

DOI：
10.1093/hmg/ddac064
发表时间：
2022-08-17
期刊：
Human molecular genetics
影响因子：
3.5
作者：
通讯作者：

A Cell-Based High-Throughput Screening Identified Two Compounds that Enhance PINK1-Parkin Signaling

基于细胞的高通量筛选鉴定出两种增强 PINK1-Parkin 信号转导的化合物

DOI：
10.1016/j.isci.2020.101048
发表时间：
2020
期刊：
iScience
影响因子：
5.8
作者：
Shiba-Fukushima Kahori;Inoshita Tsuyoshi;Sano Osamu;Iwata Hidehisa;Ishikawa Kei-ichi;Okano Hideyuki;Akamatsu Wado;Imai Yuzuru;Hattori Nobutaka
通讯作者：
Hattori Nobutaka

Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila.

DOI：
10.1016/j.isci.2022.105476
发表时间：
2022-12-22
期刊：
ISCIENCE
影响因子：
5.8
作者：
Inoshita, Tsuyoshi;Liu, Jun-Yi;Taniguchi, Daisuke;Ishii, Ryota;Hattori, Kahori Shiba-Nobutaka;Hattori, Nobutaka;Imai, Yuzuru
通讯作者：
Imai, Yuzuru

Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease

鉴定用于改善家族性帕金森病神经元线粒体清除障碍的治疗药物

DOI：
10.1016/j.stemcr.2020.04.011
发表时间：
2020
期刊：
Stem Cell Reports
影响因子：
5.9
作者：
Yamaguchi Akihiro;Ishikawa Kei-ichi;Inoshita Tsuyoshi;Shiba-Fukushima Kahori;Saiki Shinji;Hatano Taku;Mori Akio;Oji Yutaka;Okuzumi Ayami;Li Yuanzhe;Funayama Manabu;Imai Yuzuru;Hattori Nobutaka;Akamatsu Wado
通讯作者：
Akamatsu Wado

α-Synuclein V15A Variant in Familial Parkinson's Disease Exhibits a Weaker Lipid-Binding Property.