腫瘍優先的にP53応答を引き出す小児白血病の新たな分子標的治療戦略

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近年、核小体を起点としてがん抑制因子P53を活性化させる、核小体ストレス応答機構が明らかになってきた。我々はこれまでに、大規模な薬剤スクリーニングによって、DNA損傷なく、核小体ストレス応答を活性化し、P53の増加により、小児白血病細胞を殺傷する化合物を同定し、この化合物から動物に経口投与可能な合成化合物を作出した。このような背景を受け、本研究では同定済み化合物を用いて、バックアップ/適応拡大のためのがん種の特定、薬効を予測する評価系の構築を検討した。まずはオンコパネルアッセイによって、種々のがん細胞株を対象に、同定済み化合物の感受性を評価した。結果として、小児白血病に加えて、様々な造血器腫瘍に感受性が高いことが判明した。さらに特定の固形腫瘍にも効果が高いことを明らかにした。感受性の高い腫瘍細胞株はさらに、感受性の再現性、P53を増加させる作用、薬効の核小体ストレス応答への依存性を検討し、高感受性かつ、コンセプトと合致する薬効を示すがん細胞腫を特定した。今後、これらの細胞株が所属する臓器の腫瘍を、バックアップ/適応拡大のためのがん種とし、開発を進める。このようにオンコパネルアッセイによって、細胞株ごとに感受性が大きく異なることが判明したことから、同定済み化合物の感受性に関わる因子を探索し、新たに因子Xを同定した。また因子Xに対するモノクローナル抗体を作製し、特異性を確認する共に、ヒト組織切片での免疫染色の条件の設定を完了した。今後は治療効果の検証をさらに進めるとともに、因子X抗体による同定済み化合物の感受性を予測する診断システムを構築し、新たな機序で作動する小児白血病のがん分子標的治療薬及び、そのコンパニオン診断薬の開発を進める。