先天性大脳白質形成不全症に伴う末梢神経障害の病態解明と治療法の確立

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Proteolipid protein 1 (PLP1)遺伝子の異常によって引き起こされるPelizaeus-Merzbacher病(PMD)は、先天性大脳白質形成不全症の中で最も頻度が高い。PLP1遺伝子のナンセンス変異によるPMDは、PLP1遺伝子の重複やアミノ酸置換変異によるPMDに比較して軽症であるにも関わらず、これらの変異では認められない末梢神経障害を合併するという特徴がある。本研究では、PLP1遺伝子ナンセンス変異の末梢神経の髄鞘化障害を再現した疾患培養モデルの形態学的評価を行うこと、およびこの疾患培養モデルでの生化学的評価と末梢神経髄鞘化促進因子のスクリーニングを目的とした。今年度は、PLP1ナンセンス変異によるPMDの末梢神経髄鞘化培養モデルの作成を継続的に行い、安定して作成することができた。また、電子顕微鏡による観察をおこなったところ、PLP1遺伝子のノックダウンを行った場合でも、軸索に髄鞘が数回巻きついた髄鞘の形成がある程度認められることが分かり、この髄鞘化の程度を定量的に判断することは、電子顕微鏡では難しいことから、生化学的手法で定量化を行った。しかし、MBPの発現量はPLP1遺伝子をノックダウンした場合でもコントロールと同程度であり、明らかな髄鞘化の違いを定量することは難しかった。定性的な評価にはなるが、免疫組織化学的な評価を再検討する必要がある。また、今後は髄鞘化を誘導する薬剤について、アスコルビン酸以外の各種抗酸化作用を有する薬剤の髄鞘化誘導効率についても検討したいと考えている。