Development of Hydrodynamics-based Gene Therapy for the Pancreatic Cancer

基于流体动力学的胰腺癌基因治疗的发展

• 批准号: 20K08379
• 负责人: 上村 顕也
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08379/
• 关键词: 遺伝子治療; ハイドロダイナミック遺伝子導入法; 膵臓癌; 膵癌遺伝子治療; 核酸医薬; 膵癌

膵癌は、手術以外の有効な治療法がなく、化学療法の効果も十分でないことから、わが国の癌死の第4位を占め、増加傾向にある予後不良な疾患である。従って、基礎研究の成果に基づく、新規治療法の開発が喫緊の課題である。5年生存率が10%以下という、疾患の進行速度を考慮すると、少ない治療回数で、より長期間の治療効果を示す新規治療法のニーズが高く、その点で遺伝子治療の特徴、利点が合致すると考えた。そこで本課題では、膵臓に対して臓器選択的HGDを確立し、膵癌の遺伝子治療法に応用するための方法論を学術的に検証することを目的として研究を行った。令和２、３年度に癌関連遺伝子発現プラスミドDNAを膵臓選択的に導入し、効率的に膵癌モデルを作製するためのHGDパラメータを確立した。具体的には、各種の膵癌関連遺伝子発現ベクター(MYC, KRAS及びその変異体KRASG12D, NRAS及びYAP遺伝子)またその組み合わせの遺伝子溶液を野生型ラットの膵臓選択的にHGDした。導入核酸量、注入速度、溶液量などのHGDパラメータと導入後経過時間、発癌遺伝子の組み合わせを行った。その結果、膵管上皮の異型から癌病変である膵上皮内腫瘍性病変を形成する素地となる腺房-導管異形成の発生や悪性度の高い膵癌、肝臓、皮下、リンパ節転移モデルまで様々な段階の膵癌モデルを作成することができた(特許第6943427号)（特願2020-102959）(論文　Cancers 2020; Mol. Ther. Nucleic. Acids 2022)。そこで、令和４年度には、膵癌細胞で上皮系マーカーであるEカドヘリンの発現低下と、間葉系マーカーであるNカドヘリンの発現上昇を認めるなど、この膵癌モデルの癌組織及び周辺組織の遺伝子発現変化の検討から、膵癌遺伝子治療のための細胞選択性を担保するためのプロモーター候補が選択された(論文投稿中)。以上の結果から、膵臓選択的なHGDが膵癌治療に有用な方法論として応用できることが明らかとなった。

Cancer treatment methods other than surgery, chemotherapy, and the effect of the fourth place in the country's cancer death rate, increased tendency, and adverse disease. The development of basic research results and new therapeutic methods is a pressing issue. 5-year survival rate below 10%, speed of disease progression, number of treatment cycles, long-term results of treatment, characteristics and advantages of new treatment methods The purpose of this study is to establish a methodology for the selection of HGD, and to investigate the use of HGD in cancer gene therapy. To establish the status of cancer related gene discovery in 2002 and 2003, the introduction of DNA into the system, the effectiveness of cancer control, and the status of HGD. Specifically, various cancer-related gene discovery sites (MYC, KRAS and other variant KRASG 12D, NRAS and YAP genes) and combinations of these gene solutions and wild-type and selected HGD sites were identified. The amount of nucleic acid introduced, the injection rate, the amount of solution, the elapsed time after introduction, and the composition of cancer genes were all determined. As a result, the development of intraepithelial neoplasia and the development of ductal neoplasia and the development of high-grade carcinoma, liver carcinoma, subcutaneous carcinoma, and squamous cell carcinoma (Patent No. 6943427)(Japanese Patent Application No. 2020-102959)(Paper Cancers 2020; Mol. Ther. Nucleic. Acids 2022)。In 2004, the development of epithelial cells decreased, while the development of mesenchymal cells increased. The development of tumor tissues and peripheral tissues decreased, and the cell selectivity of tumor gene therapy was guaranteed. Candidate selection was selected (paper submission). The above results show that HGD is useful in cancer treatment.

项目成果

Development of Hydrodynamics-Based Gene Therapy for Liver Cancer

基于流体动力学的肝癌基因治疗的发展

• 发表时间: 2021
• 作者: Palikuqi B;Nguyen TD;Pellegata A;Liu Y;Gomez-Salinero MJ Geng F;Schreiner R;Zumbo P;Zhang T;Kunar B;Yokoyama M;Witherspoon M;Han T;Tedeschi MA;Scottoni;F;Lipkin S;Dow L;Elemento O;Schwartz R;XiangJ;Shido K;DeCoppi P;Rabbany YS;Rafii;Kenya Kamimura
• 通讯作者: Kenya Kamimura

Assessment of Clinical Feasibility of Image-Guided Liver Specific Hydrodynamic Gene Transfer in Non-Human Primates

图像引导非人类灵长类动物肝脏特异性水动力基因转移的临床可行性评估

• 发表时间: 2020
• 作者: Kamimura K;et al.
• 通讯作者: et al.

Effects of a novel selective PPARα modulator, statin, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, and combinatorial therapy on the liver and vasculature of medaka nonalcoholic steatohepatitis model

新型选择性 PPARα 调节剂、他汀类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂及联合治疗对青鳉非酒精性脂肪性肝炎模型肝脏和血管的影响

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.01.086
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kimura Atsushi;Kamimura Kenya;Ohkoshi-Yamada Marina;Shinagawa-Kobayashi Yoko;Goto Ryo;Owaki Takashi;Oda Chiyumi;Shibata Osamu;Morita Shinichi;Sakai Norihiro;Abe Hiroyuki;Yokoo Takeshi;Sakamaki Akira;Kamimura Hiroteru;Terai Shuji
• 通讯作者: Terai Shuji

野生型ラットの膵臓へのヒト膵癌関連遺伝子の導入による膵癌モデル動物の開発と利用

通过将人类胰腺癌相关基因导入野生型大鼠胰腺来开发和使用胰腺癌模型动物

• 发表时间: 2020

Multiple Tumor-Like Fatty Changes in the Liver Disappeared After Hepatitis C Virus Eradication With Direct-Acting Antiviral Treatment

通过直接作用抗病毒治疗根除丙型肝炎病毒后，肝脏中的多处肿瘤样脂肪变化消失

• DOI: 10.14309/ajg.0000000000000703
• 发表时间: 2021
• 期刊: American Journal of Gastroenterology
• 影响因子: 9.8
• 作者: Sakai Norihiro;Kamimura Kenya;Terai Shuji
• 通讯作者: Terai Shuji