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外膜層の線維化増進による大動脈瘤拡大予防法開発に向けた基礎的検討

开发预防因外膜层纤维化增加导致主动脉瘤扩张的方法的基础研究

基本信息

批准号：
20K08405
负责人：
バトムンフブムデルゲル
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腹部大動脈瘤（AAA）は、炎症に伴う血管壁の脆弱化により腹部大動脈の一部が拡張し最終的に破裂する致死的な疾患である。AAAに対する内科的治療は未だ確立されていないため、治療法開発の基盤になり得る基礎研究が必要とされている。これまで、主に炎症や炎症に付随する組織破壊を低減することによるAAAの治療が模索されてきた。最近我々は、骨代謝関連因子の一種であるオステオプロテゲリン（Opg）を欠損した（KO）マウスを用いたApoE-KO/ AngII AAAモデルで、大動脈外膜の肥厚が筋線維芽細胞とみられる細胞の増殖と線維化を伴って生じ、動脈径の拡大が抑制される傾向があることを見出した。我々はこの知見を応用し、大動脈外膜において、Opg-KOマウスで見られたような線維化を人為的に誘導することにより、組織構造を補強しAAA進展を防ぐといった、革新的なアプローチによるAAA治療法を探索することを目的として研究を進めてきた。まず、ApoE/Opg-dKOマウスで見られた外膜の線維化がOpg-KOで生じるか否かを検討するため、Opg-KOマウスにAngIIを28日間持続投与して大動脈を採取した。今後、線維特異的マーカーを用いた免疫染色で検討する。次に、大動脈に蓄積した筋線維芽細胞に特徴的に発現する遺伝子を、通常のマウス血管平滑筋細胞や線維芽細胞と比較することによって抽出するため、血管平滑筋細胞（VSMC）を筋線維芽細胞分化の誘導因子であるTgf-β1で刺激して筋線維芽細胞へと分化転換するか否かについて確認した。Tgf-β1で5日間連続刺激して各遺伝子の発現変化を経時的に観察したところ、VSMCの特異的マーカーが刺激1日後から顕著に減少することを認め、Tgf-β1刺激によってVSMCが分化転換する可能性が示された。今後、筋線維芽細胞特異的に発現する遺伝子をRNAseqを用いて検討する。

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a fatal disease caused by inflammation and weakening of the blood vessel wall. AAA treatment is not yet established, and basic research is necessary for the development of treatment. The main cause of inflammation is the reduction of tissue damage and the treatment of AAA. Recently, we have discovered that there is a tendency for bone metabolism-related factors such as ApoE-KO/ AngII AAA, adventitia hypertrophy, proliferation and maintenance of muscle cells, and inhibition of arterial diameter. We have been exploring new ways to improve AAA treatment, such as improving the structure of AAA, improving the quality of AAA treatment, and improving the quality of AAA treatment. The ApoE/Opg-dKO model was developed by using the AngII model in the 28-day period. In the future, line-specific immunostaining will be used to investigate. In addition, vascular smooth muscle cells (VSMC) are stimulated by Tgf-β1, an inducer of differentiation of vascular smooth muscle cells (VSMC). Tgf-β1 was stimulated continuously during the day, and the expression of each gene was observed during the day. The specific expression of VSMC decreased after stimulation for 1 day. The possibility of differentiation of VSMC under Tgf-β1 stimulation was shown. In the future, the development of specific genes in tendon cells will be discussed in the use of RNAseq.