スプライシング制御因子Rbm20変異による心臓病態メカニズムの解明

剪接调节因子 Rbm20 突变引起的心脏病理学机制的阐明

• 批准号: 20K08467
• 负责人: 井原 健介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08467/
• 关键词: 拡張型心筋症; RNA顆粒; 心房細動; RBM20; Rbm20

スプライシング制御因子RBM20の変異はその機能喪失によりタイチン(TTN)遺伝子などの標的遺伝子のスプライシング異常を介して拡張型心筋症(DCM)を生じるとされてきたが、我々はRBM20変異によるDCM症例において変異が集中するRSRSP配列がRBM20の核移行に重要であり、RSRSP配列の変異はRBM20の核移行能の喪失をもたらし細胞質において凝集体を形成し機能獲得することがDCM発症やその不整脈原性（特に心房細動）に重要であることを報告してきた。昨年度までにRBM20に対するRNA免疫沈降実験を行い細胞質の変異型RBM20凝集体がRNAを内包していることを確認したが、当該年度においてはRNA免疫沈降で得たmRNAを用いて網羅的解析を行った。RNA免疫沈降で得たRBM20結合RNAおよびRbm20 KIマウス心臓における発現変動遺伝子を比較検討したところ、発現低下遺伝子うち約半数がRBM20結合RNAにenrichされている一方で、発現増加遺伝子のうちRBM20結合RNAは約2割にとどまり、RBM20と結合するRNAは遺伝子発現低下を示しやすいと考えられた。この所見は昨年度までの検討でのRBM20と細胞質において結合すると考えられるコネキシンの遺伝子発現低下をきたす所見に一致すると考えられた。また、これまでの検討から変異型RBM20凝集体は細胞質においてmRNAを内包するRNA顆粒と考えられるが、生理的に細胞質においてRNA代謝を司るRNA顆粒としてP-bodyが知られている。変異型RBM20凝集体とP-bodyの関係性を調べるために免疫染色を行ったところ、凝集体とP-BodyマーカーであるDDX6が共局在していることがみとめられ、変異型RBM20はP-bodyに局在しそのRNA代謝に変容をきたし、DCM発症や心房細動発症に関与していることが示唆された。

RSRSP alignment is important for nuclear migration of RBM 20 due to changes in RBM20 and loss of function due to changes in RBM20 (TTN) gene expression due to changes in TTN gene expression due to changes in RBM 20 gene expression due to changes in TTN gene expression. RSRSP alignment is important for RBM20 nuclear migration loss, cytoplasmic aggregation formation, functional gain, DCM development, and irregular pulse initiation (especially atrial fibrillation). The analysis of RNA in RBM20 aggregates was carried out in the same year. RNA immune sedimentation results RBM 20 binding RNA, RBM 20 KI binding RNA The results showed that RBM20 and cytoplasmic binding were lower than those observed in the previous year. The RNA particles in the cytoplasm of RBM20 aggregates are involved in RNA metabolism. The RNA particles in the cytoplasm of RBM20 aggregates are involved in RNA metabolism. The relationship between RBM20 and P-body is regulated by DDX6. The relationship between RBM20 and P-body is regulated by DDX6. The relationship between RBM20 and P-body is regulated by DDX6.

项目成果

The Exosomal miRNA Secreted by Paced Cardiomyocytes Regulates Adipocyte Differentiation.

起搏心肌细胞分泌的外泌体 miRNA 调节脂肪细胞分化。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawajiri K;Nyo ZLM;Ihara K;Furukawa T;Sasano T.
• 通讯作者: Sasano T.

不整脈原性拡張型心筋症の新規発症機序

致心律失常性扩张型心肌病的新机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 井原健介;黒柳秀人;平岡優一;笹野哲郎;古川哲史
• 通讯作者: 古川哲史

Effect of the recording condition on the quality of a single-lead electrocardiogram.

记录条件对单导联心电图质量的影响。

• DOI: 10.1007/s00380-021-01991-z
• 发表时间: 2022
• 期刊: Heart Vessel.
• 作者: Hamada S;Sasaki K;Kito H;Tooyama Y;Ihara K;Aoyagi E;Ichimura N;Tohda S;Sasano T.
• 通讯作者: Sasano T.

異常RNA顆粒による心筋症・不整脈発症機序の検討.

RNA颗粒异常引起心肌病和心律失常的机制研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: 池脇克則;佐々木誠;川尻剛照 多田隼人;Tetsuo Ono,Kodai Hino,Tomoko Kimura,Yasuhiro Uchimura,Takashi Ashihara,Takako Higa,Hideto Kojima,Takashi Murakami,Jun Udagawa;井原健介.
• 通讯作者: 井原健介.

Atrial Fibrillation in Cardiomyopathy Mice with Rbm20 Mutation

Rbm20 突变心肌病小鼠的心房颤动

• 发表时间: 2022
• 作者: Ihara K;Kuroyanagi H;Hiraoka Y;Sasano T;Furukawa T
• 通讯作者: Furukawa T