小細胞肺癌における酸化ストレス応答系の破綻機序の解明

阐明小细胞肺癌氧化应激反应系统的崩溃机制

• 批准号: 20K08524
• 负责人: 光石 陽一郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08524/
• 关键词: 小細胞肺癌; 酸化ストレス応答経路; Keap1-Nrf2経路; 非小細胞肺癌; 抗癌剤耐性; 酸化ストレス経路; スプライシング

申請者がCancer Cell Line Encyclopediaの約1000種類の細胞株のRNAseqのデータをもとに小細胞肺癌の細胞株で見出したKEAP1遺伝子のvariant　isoformの機能解析を通して、このようなバリアントが腫瘍形成でどのような役割をはたしているかを検証する目的で進めている。本年度は前年に引き続き実験計画の中の(3)変異型KEAP1の細胞増殖・抗癌剤治療に与える影響の解析に加えて(2)変異型KEAP1のE3ユビキチンリガーゼとしての機能解析を中心に研究を進めた。変異型KEAP1をKEAP1ミスセンス変異によりKEAP1の機能が欠失しNRF2が恒常的に活性化している肺腺癌細胞株A549に発現させたところ、野生型KEAP1を発現させるとNRF2と標的遺伝子の発現は低下するのに対して、これらの発現の低下はみられなかった。これは変異型KEAP1はKEAP1のユビキチンリガーゼとしての機能を欠失していることが考えられた。同様の現象は他のKEAP1ミスセンス変異を有する肺腺癌の細胞株でも確認された。さらにこの細胞株を用いて変異型KEAP1の細胞増殖・抗癌剤治療に与える影響の解析したところ、いずれも変異型KEAP1の発現株は野生型KEAP1の発現株と比較して有意な細胞増殖抑制効果は観察できなかった。現在小細胞癌細胞株で同様の検証を行っているが、変異型KEAP1はKEAP1のユビキチンリガーゼとしての機能は欠失しているものの、細胞増殖に対して影響を与える結果は得られていない。さらに、小細胞肺癌の標準治療で使用される白金製剤シスプラチンを用いて薬剤感受性試験を行ったところ、変異KEAP1発現株は野生型KEAP1発現株に比べて薬剤感受性が有意に低下していた。これらは変異型KEAP1が細胞増殖を促進し抗癌剤耐性を獲得していることを示唆する結果である。

Applicant がCancer Cell Line About 1000 species conservation and の の cell lines の RNAseq の デ ー タ を も と に の small cell lung cancer cell lines out で し た KEAP1 posthumous son 伝 の variantisoform の function analytical を tong し て, こ の よ う な バ リ ア ン ト が swollen sores form で ど の よ う な service cut を は た し て い る か を 検 The purpose of する is で. Enter めて る る. は this year the year before に lead き 続 き be 験 project の の in (3) - alien KEAP1, anti-cancer tonic treatment に の cells raised colonization and え る effect の resolution に plus え て (2) - alien KEAP1 の E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ と し て の function analytical を center を に research into め た. - different KEAP1 を KEAP1 ミ ス セ ン ス - different に よ り KEAP1 の function が owe lost し NRF2 が constant に activeness し て い る A549 lung adenocarcinoma cancer cells に 発 now さ せ た と こ ろ, wild type KEAP1 を 発 now さ せ る と NRF2 と mark heritage 伝 son の 発 now low は す る の に し seaborne て, こ れ ら の 発 の is low now Youdaoplaceholder0 みられな った. こ れ は - alien KEAP1 は KEAP1 の ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ と し て の function lost を owe し て い る こ と が exam え ら れ た. The similar <s:1> phenomenon his <s:1> KEAP1 <s:1> スセ ス ス variation を has する lung adenocarcinoma <s:1> cell line で で confirmation された. さ ら に こ の cell lines を with い て - alien KEAP1, anti-cancer tonic treatment に の cells raised colonization and え る effect の resolution し た と こ ろ, い ず れ も - alien KEAP1 の 発 now strains は wild-type KEAP1 の 発 strains と now compare し て deliberately raised colonization な cells inhibit unseen fruit は 観 examine で き な か っ た. で now small cell cancer cells with others の 検 line card を っ て い る が, - alien KEAP1 は KEAP1 の ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ と し て の function lost は owe し て い る も の の, cell rights colonization に し seaborne て influence を and え る results ら は れ て い な い. さ ら に, small cell lung cancer の standard treatment で use さ れ る white gold tonic シ ス プ ラ チ ン を with い て 薬 tonic susceptibility test line を っ た と こ ろ, - different KEAP1 発 now strains は wild-type KEAP1 発 strains に now than べ て 薬 tonic susceptibility が deliberately low に し て い た. こ れ ら は - alien KEAP1 が を promote し cancer cells raised colonization tonic patience を get し て い る こ と を in stopping す る results で あ る.

项目成果

非小細胞肺癌における抗ミュラー管ホルモン2型受容体 (AMHR2)の発現と細胞増殖における役割の検討

非小细胞肺癌中抗苗勒管激素2型受体(AMHR2)的表达及其在细胞增殖中的作用研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 濃沼淑芳;光石陽一郎;高橋史行;Wira Winardi;金森幸一郎;林大久生;高持一矢;鈴木健司;髙橋和久
• 通讯作者: 髙橋和久

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による肺障害を呈した肺癌患者へのステロイド投与に関する後方視的検討．

免疫检查点抑制剂（ICIs）引起肺损伤的肺癌患者使用类固醇的回顾性研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: K Kurokawa;Y Mitsuishi;N Shimada;K Miura;T Miyawaki;T Asao;R Ko;T Shukuya;R Shibayama;K Takahashi;宮崎泰成;Tamechika S et al;平間崇;重城喬行;大熊智子，三森友靖，宿谷威仁，増田孝一，三浦啓太，黒川加奈，早川乃介，徐仁美，宮脇太一，朝尾哲彦，金丸良太，光石陽一郎，嶋田奈緒子，田島健，高橋和久
• 通讯作者: 大熊智子，三森友靖，宿谷威仁，増田孝一，三浦啓太，黒川加奈，早川乃介，徐仁美，宮脇太一，朝尾哲彦，金丸良太，光石陽一郎，嶋田奈緒子，田島健，高橋和久

A Novel Therapeutic Strategy Targeting the Mesenchymal Phenotype of Malignant Pleural Mesothelioma by Suppressing LSD1

通过抑制 LSD1 靶向恶性胸膜间皮瘤间质表型的新治疗策略

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-21-0230
• 发表时间: 2021
• 期刊: Molecular Cancer Research
• 影响因子: 5.2
• 作者: Wirawan Aditya;Tajima Ken;Takahashi Fumiyuki;Mitsuishi Yoichiro;Winardi Wira;Hidayat Moulid;Hayakawa Daisuke;Matsumoto Naohisa;Izumi Kenta;Asao Tetsuhiko;Ko Ryo;Shimada Naoko;Takamochi Kazuya;Suzuki Kenji;Abe Masaaki;Hino Okio;Sekido Yoshitaka;Takahashi K
• 通讯作者: Takahashi K

Efficacy and safety of the transbronchial lung cryobiopsy: a single-center retrospective study in Japan.

经支气管肺冷冻活检的有效性和安全性：日本的一项单中心回顾性研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: Y Nagata;T Nagaoka;Y Kuroda;S Hotta;T Okuma;K Masuda;N Sakamoto;T Nishimaki;K Kurokawa;T Miyawaki;T Asao ;R Kanemaru;T Mimori;S Kuriyama;Y Mitsuishi;M Ichikawa;N Shimada;T Hayashi;K Takahashi.
• 通讯作者: K Takahashi.