ヒストン修飾阻害薬GSKJ4による腎尿細管間質線維化の病態解明

组蛋白修饰抑制剂GSKJ4诱导肾小管间质纤维化发病机制的阐明

• 批准号: 20K08604
• 负责人: 三村 維真理
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08604/
• 关键词: ヒストン修飾; 尿細管間質; 線維化; ヒストン; 慢性腎臓病; 腎線維化

申請者は、ヒストン修飾酵素阻害薬の1つであるGSK4Jが尿細管間質の線維化に与える影響について調べている。GSKJ4はKDM6A(Lysine(K) demethyltase 6A、別名UTX：Ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome)およびKDM6B(Lysine demethylase 6B、別名JMJD3:jumonji domain-containing protein 3)を阻害する薬理作用を有する。GSKJ4はH3K27のメチル化を促進させ、その標的遺伝子群の発現を抑制する作用をもつ。申請者は、ラット線維芽細胞株であるNRK49Fに線維化刺激であるTGFβおよびGSKJ4の標的であるKDM6BをsiRNAによりノックダウンさせた際の遺伝子発現変化を網羅的な解析を行って調べた。GSKJ4が標的とするヒストン脱メチル化酵素はKDM6AとKDM6Bの2つがあるが、NRK49F細胞における発現量をRT-qPCRにより定量評価したところ、KDM6Bのほうが多く発現していることが明らかとなった。そこで、NRK49FにおけるGSKJ4の役割を調べるため、KDM6BをsiRNAによりノックダウンした際のNRK49Fに与える影響を調べた。KDM6BのsiRNAによるノックダウン効率は51.6％-57.2%であった。NRK49Fに対してCtlsiRNAをかけTGFβで刺激しない群（siCtlTGFb-）、CtlsiRNAをかけTGFβで刺激した群（siCtlTGFb+）KDM6BをノックダウンしTGFβで刺激しない群(siKDM6BTGFb-)、KDM6BをノックダウンしてTGFβで刺激した群(siKDM6BTGFb+)の4群についてNRK49Fから各条件のmRNAを抽出し、先進ゲノム支援の支援を受けながらRNA-seqを行った（N＝3）。その結果、TGFβによる刺激で2587の遺伝子が有意に上昇する閾値に対して、KDM6Bのノックダウンにより発現が変動した遺伝子は148個認められた。

The applicant and the applicant are required to modify the enzyme to prevent the infection of the GSK4J urine tube. GSKJ4KDM6A (Lysine (K) demethyltase 6A, alias UTX:Ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome) blocked KDM6B (Lysine demethylase 6B, alias JMJD3:jumonji domain-containing protein 3). The subgroup of GSKJ4 H3K27 drugs promotes the growth of drugs and inhibits the effects of drugs. Applicants

项目成果

腎とエピゲノム創薬と核酸医薬の将来

肾脏和表观基因组药物发现以及核酸医学的未来

• 发表时间: 2020
• 作者: Kuramoto Toru;Jin Denan;Komeda Koji;Taniguchi Kohei;Hirokawa Fumitoshi;Takai Shinji;Uchiyama Kazuhisa;三村 維真理
• 通讯作者: 三村 維真理

DKDに寄与するエピジェネティックメモリー

表观遗传记忆导致 DKD

• 发表时间: 2022
• 作者: 山田浩司;阿部匡史;内橋貴之;成田哲博;竹田哲也;竹居孝二;三村 維真理
• 通讯作者: 三村 維真理

H3K27脱メチル化酵素阻害薬GSKJ4の腎繊維化に与える影響

H3K27去甲基化酶抑制剂GSKJ4对肾纤维化的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤大;三村維真理;田中哲洋;南学正臣
• 通讯作者: 南学正臣

H3K27脱メチル化酵素阻害薬であるGSKJ4の腎繊維化に与える影響

H3K27 去甲基酶抑制剂 GSKJ4 对肾纤维化的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤大;三村維真理;山崎智貴;伊藤理加;南学正臣
• 通讯作者: 南学正臣

AKI-to-CKDへの進展を抑制するヒストン修飾阻害薬の役割

组蛋白修饰抑制剂在抑制 AKI 向 CKD 进展中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Yokoyama Hitoshi;Yamamoto Ryohei;Imai Enyu;Maruyama Shoichi;Sugiyama Hitoshi;et al.;神田祥一郎;三村 維真理
• 通讯作者: 三村 維真理