腎尿細管間質線維化におけるLTB4-BLT1シグナルの腎線維化作用機序の解明

阐明LTB4-BLT1信号在肾小管间质纤维化中的肾纤维化机制

• 批准号: 17K16093
• 负责人: 鎌田 真理子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-03-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16093/
• 关键词: BLT1受容体; 腎間質線維化; マクロファージ; 線維芽細胞; BLT1; 脂質メディエーター; 腎線維化

慢性腎不全では原因疾患にかかわらず、尿細管間質の線維化の度合いと腎機能が良く相関する事が知られている。腎間質線維化モデルの一側尿管結紮(UUO)モデルでは、尿細管内圧上昇により障害を受けた尿細管上皮からMCP-1やTGF-βなどのサイトカインが産生され、マクロファージやT細胞などの炎症性細胞の集積や血管周皮細胞や線維芽細胞の筋線維芽細胞(myofibroblast)への活性化が促進され、尿細管間質の線維化が進行する。ロイコトリエン(LT)は、5-リポキシゲナーゼ依存性にアラキドン酸から合成される生理活性物質で、炎症やアレルギーの過程において組織での好中球やマクロファージなどの炎症細胞を活性化したり、炎症細胞を炎症組織に誘導したりする。ロイコトリエン(LT)B4受容体1(BLT1)欠損マウスにUUO モデルを作成すると、野生型に比して、線維芽細胞・マクロファージの浸潤数が減少し、腎線維化が抑制されたため、(UUO)モデルにおいては、ロイコトリエン(LT)B4は過剰な炎症を惹起している可能性も示唆される。本研究では、雄性8週齢野生型マウスにUUO作成後からBLT1拮抗薬を経口投与し、一定期間後に腎臓を採取・評価を行い、BLT1拮抗薬が腎臓の線維化抑制に有効な新規治療薬となる可能性があるか否かを検討する。今年度は、野生型マウスにUUOモデルを作成し、BLT1拮抗薬投与によりM1, M2マクロファージの浸潤量に変化があるか、M1マクロファージをTNFα, IL-1β, M2マクロファージをIL-10, Fizz1などを用いて評価を行ったが、最終的な評価を終えられていない。

众所周知，在慢性肾衰竭中，管状间隙中的纤维化程度与肾功能息息相关，而与肾功能无关。在肾脏间质纤维化的单侧输尿管连接（UUO）模型中，诸如MCP-1和TGF-β之类的细胞因子是由肾小管上皮产生的，肾小管上皮受到了肌内压力的增加，从而损害了巨噬细胞和T细胞的炎症细胞的积累，如巨噬细胞和T细胞的繁殖细胞，并促进了Myfrom off tragib off的巨噬细胞和f。肾小管间质纤维化的纤维化进展。白三烯（LT）是一种生理活性物质，以5-脂氧合酶依赖性方式从蛛网膜酸合成，并在炎症过程中激活炎症细胞（例如嗜中性粒细胞和巨噬细胞），并在炎症过程中组织中嗜中性粒细胞和巨噬细胞，并诱导炎症细胞对炎症组织诱导炎症细胞。与野生型相比，使用白细胞（LT）B4受体1（BLT1）的小鼠创建UUO模型，成纤维细胞和巨噬细胞入侵的数量减少，肾纤维化被抑制，表明白细胞纤维纤维纤维化，这表明白细胞（LT）B4可能会导致（UOOO）模型过多。在这项研究中，雄性8周大的野生型小鼠在产生UUO后用BLT1拮抗剂口服，并在一段时间后收集和评估肾脏，以检查BLT1拮抗剂是否可能是一种新型的治疗剂，可有效抑制肾脏纤维化。今年，我们在野生型小鼠中创建了一个UUO模型，并评估了M1和M2巨噬细胞的浸润量是由于BLT1拮抗剂而导致的，还是使用TNFα，IL-1β，M2巨噬细胞使用IL-10，FIZZ1等评估了M1巨噬细胞，但最终评估尚未完成。

项目成果

Role of the high-affinity leukotriene B4 receptor signaling in fibrosis after unilateral ureteral obstruction in mice.

高亲和力白三烯 B4 受体信号在小鼠单侧输尿管梗阻后纤维化中的作用。

• DOI: 10.1371/journal.pone.0215625
• 发表时间: 2019
• 期刊: PLoS One
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kamata M;Amano H;Ito Y;Fujita T;Otaka F;Hosono K;Kamata K;Takeuchi Y;Yokomizo T;Shimizu T;Majima M.
• 通讯作者: Majima M.