腎尿細管間質線維化におけるLTB4-BLT1シグナルの腎線維化作用機序の解明

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慢性腎不全では原因疾患にかかわらず、尿細管間質の線維化の度合いと腎機能が良く相関する事が知られている。腎間質線維化モデルの一側尿管結紮(UUO)モデルでは、尿細管内圧上昇により障害を受けた尿細管上皮からMCP-1やTGF-βなどのサイトカインが産生され、マクロファージやT細胞などの炎症性細胞の集積や血管周皮細胞や線維芽細胞の筋線維芽細胞(myofibroblast)への活性化が促進され、尿細管間質の線維化が進行する。ロイコトリエン(LT)は、5-リポキシゲナーゼ依存性にアラキドン酸から合成される生理活性物質で、炎症やアレルギーの過程において組織での好中球やマクロファージなどの炎症細胞を活性化したり、炎症細胞を炎症組織に誘導したりする。ロイコトリエン(LT)B4受容体1(BLT1)欠損マウスにUUO モデルを作成すると、野生型に比して、線維芽細胞・マクロファージの浸潤数が減少し、腎線維化が抑制されたため、(UUO)モデルにおいては、ロイコトリエン(LT)B4は過剰な炎症を惹起している可能性も示唆される。本研究では、雄性8週齢野生型マウスにUUO作成後からBLT1拮抗薬を経口投与し、一定期間後に腎臓を採取・評価を行い、BLT1拮抗薬が腎臓の線維化抑制に有効な新規治療薬となる可能性があるか否かを検討する。今年度は、野生型マウスにUUOモデルを作成し、BLT1拮抗薬投与によりM1, M2マクロファージの浸潤量に変化があるか、M1マクロファージをTNFα, IL-1β, M2マクロファージをIL-10, Fizz1などを用いて評価を行ったが、最終的な評価を終えられていない。