Development of novel therapeutic agent for pachydermoperiostosis (PDP) using iPS cells derived from patients with PDP

利用源自 PDP 患者的 iPS 细胞开发治疗厚皮骨膜增生症 (PDP) 的新型治疗剂

• 批准号: 20K08649
• 负责人: 野村 尚史
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08649/
• 关键词: 肥厚性皮膚骨膜症; プロスタグランディン; iPS細胞; 遺伝子異常; 人工多能性幹細胞; SLCO2A1; プロスタグランジン; リードスルー誘導薬

SLCO2A1はprostaglandin (PG) E2の輸送タンパクをコードする遺伝子であり、肥厚性皮膚骨膜症(pachydermoperiostosis, PDP)の原因遺伝子の一つである。PDPは、ばち指、骨膜性骨膜肥厚、皮膚肥厚を3主徴とする遺伝性疾患である。3主徴以外の臨床像は多様であり、遺伝子異常と表現型の関連は不明な点が多い。SLCO2A1変異を有する患者は日本人に多く、その多くは、慢性下痢症を示す。本研究はPDPの遺伝子型・表現型相関を解明し、SLCO2A1を標的とした創薬基礎研究を展開するこ とを目的とする。本研究では、PDP患者から人工多能性幹細胞(iPSC)作出の同意を取得し、2020年度内に、SLCO2A1にc.940+1G>A (p.R288Gfs*7)/c.1807C>T (p.R603*)のヘテロ複合接合を有する患者のiPSCを樹立した。また2021年度から、SLCO2A1遺伝子欠損マウスを入手し、頭部皮膚の肥厚、骨膜の肥厚、手指末節骨の肥厚や手掌エクリン汗腺の発達度を検討した。一部のマウスでは、正常マウスと比較して、頭部皮膚が厚いことを確認できた。しかし統計学的な有意差は認めなかった。PDPにおける皮膚肥厚は、10代後半に顕著になり、40代まで増悪し、その後は症状の進行は止まるとされる。今回観察したマウスは、生後半年程度のものであったため、皮膚肥厚をきたしていなかった可能性が考えられた。

SLCO2A1是编码前列腺素（PG）E2的转运蛋白的基因，是Pachydermoperiostosis（PDP）的致病基因之一。 PDP是一种遗传性疾病，有三种主要症状：手指，骨膜骨膜增厚和皮肤增厚。临床特征以外的临床特征是多种多样的，并且关于遗传异常和表型之间的关联有许多未知数。 SLCO2A1突变的大多数患者都存在于日语中，其中许多患者表现出慢性腹泻。这项研究旨在阐明PDP的基因型和表型相关性，并开发针对SLCO2A1的基本药物发现研究。在这项研究中，获得了PDP患者的同意，以产生诱导的多能干细胞（IPSC），在2020年，我们从C.940+1G> a（P.R288GFS*7）的异质膜连接的患者中建立了IPSCS/c.1807c> t（p.r603*）。此外，从2021年开始，还获得了缺乏SLCO2A1基因的小鼠，并检查了头部皮肤的发育程度，骨膜，手的远端裂纹和Eccerine汗腺的增厚。在某些小鼠中，与正常小鼠相比，确认头皮较厚。但是，未观察到统计差异。在青少年后期，PDP中皮肤的增厚显而易见，加剧到40年代，据说随后停止进展。这次观察到的小鼠大约六个月大，因此皮肤可能没有变稠。

项目成果

Role of Prostaglandin E-Major Urinary Metabolite Levels in Identifying the Phenotype of Pachydermoperiostosis

前列腺素 E 主要尿液代谢物水平在识别厚皮骨膜增生症表型中的作用

• DOI: 10.1016/j.jid.2021.04.025
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Investigative Dermatology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Ishibashi Mami;Oiwa Tomohiro;Nomura Takashi;Yoshikawa Yoshiaki;Niizeki Hironori;Kabashima Kenji
• 通讯作者: Kabashima Kenji

Eicosanoid profiling in patients with complete form of pachydermoperiostosis carrying SLCO2A1 mutations.

携带 SLCO2A1 突变的完全型厚皮骨膜增生症患者的类二十烷酸分析。

• DOI: 10.1111/1346-8138.16012
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Dermatology
• 影响因子: 3.1
• 作者: Oiwa T.;Ishibashi M.;Okuno T.;Ohba M.;Endo Y.;Uozumi R.;Ghazawi F.M.;Yoshida K.;Niizeki H.;Yokomizo T.;Nomura T.;Kabashima K.
• 通讯作者: Kabashima K.