Development of novel therapeutic agent for pachydermoperiostosis (PDP) using iPS cells derived from patients with PDP

利用源自 PDP 患者的 iPS 细胞开发治疗厚皮骨膜增生症 (PDP) 的新型治疗剂

• 批准号: 20K08649
• 负责人: 野村 尚史
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08649/
• 关键词: 肥厚性皮膚骨膜症; プロスタグランディン; iPS細胞; 遺伝子異常; 人工多能性幹細胞; SLCO2A1; プロスタグランジン; リードスルー誘導薬

SLCO2A1はprostaglandin (PG) E2の輸送タンパクをコードする遺伝子であり、肥厚性皮膚骨膜症(pachydermoperiostosis, PDP)の原因遺伝子の一つである。PDPは、ばち指、骨膜性骨膜肥厚、皮膚肥厚を3主徴とする遺伝性疾患である。3主徴以外の臨床像は多様であり、遺伝子異常と表現型の関連は不明な点が多い。SLCO2A1変異を有する患者は日本人に多く、その多くは、慢性下痢症を示す。本研究はPDPの遺伝子型・表現型相関を解明し、SLCO2A1を標的とした創薬基礎研究を展開するこ とを目的とする。本研究では、PDP患者から人工多能性幹細胞(iPSC)作出の同意を取得し、2020年度内に、SLCO2A1にc.940+1G>A (p.R288Gfs*7)/c.1807C>T (p.R603*)のヘテロ複合接合を有する患者のiPSCを樹立した。また2021年度から、SLCO2A1遺伝子欠損マウスを入手し、頭部皮膚の肥厚、骨膜の肥厚、手指末節骨の肥厚や手掌エクリン汗腺の発達度を検討した。一部のマウスでは、正常マウスと比較して、頭部皮膚が厚いことを確認できた。しかし統計学的な有意差は認めなかった。PDPにおける皮膚肥厚は、10代後半に顕著になり、40代まで増悪し、その後は症状の進行は止まるとされる。今回観察したマウスは、生後半年程度のものであったため、皮膚肥厚をきたしていなかった可能性が考えられた。

SLCO2A1 is a prostaglandin (PG) E2 is responsible for the transmission of the disease and the cause of hypertrophic dermoperiostosis (PDP). PDP, PDP, periosteal hypertrophy, and skin hypertrophy are the three main causes of chronic diseases. 3. There are many clinical signs other than the main ones, and there are many unclear connections between the abnormality of the body and the phenotype. SLCO2A1 is different from patients with Japanese に多く, その多くは, and chronic dysentery. The purpose of this study is to clarify the correlation between PDP subtypes and phenotypes and to establish basic research on SLCO2A1. In this study, artificial pluripotent stem cells (iPSCs) from PDP patients were obtained with the consent of patients, and were obtained within the year of 2020. SLCO2A1c.940+1G>A (p.R288Gfs*7)/c.1807C>T (p.R603*) The patient's iPSC was established in the composite conjugation. In 2021, the SLCO2A1 leftover body is purchased from Malacca, the skin of the head is thick, the periosteum is thick, the distal bones of the fingers are thick, and the sweat glands of the palm are thick, and the degree of sweat glands is high.一のマウスでは, normal マウスと comparison して, head skin thick いことをconfirmation できた. It's a statistical difference between the two. PDP has skin hypertrophy, 10th generation and 10th generation, 40th generation and 40th generation, and 40th generation, and symptoms have progressed and stopped. This time, we will look at the possibility of したマウスは, のものであったため, and thick skin をきたしていなかった in the first half of the year after birth.

项目成果

Role of Prostaglandin E-Major Urinary Metabolite Levels in Identifying the Phenotype of Pachydermoperiostosis

前列腺素 E 主要尿液代谢物水平在识别厚皮骨膜增生症表型中的作用

• DOI: 10.1016/j.jid.2021.04.025
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Investigative Dermatology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Ishibashi Mami;Oiwa Tomohiro;Nomura Takashi;Yoshikawa Yoshiaki;Niizeki Hironori;Kabashima Kenji
• 通讯作者: Kabashima Kenji

Eicosanoid profiling in patients with complete form of pachydermoperiostosis carrying SLCO2A1 mutations.

携带 SLCO2A1 突变的完全型厚皮骨膜增生症患者的类二十烷酸分析。

• DOI: 10.1111/1346-8138.16012
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Dermatology
• 影响因子: 3.1
• 作者: Oiwa T.;Ishibashi M.;Okuno T.;Ohba M.;Endo Y.;Uozumi R.;Ghazawi F.M.;Yoshida K.;Niizeki H.;Yokomizo T.;Nomura T.;Kabashima K.
• 通讯作者: Kabashima K.