Pathological characterization of inflammatory bowel disease based on primary immunodeficiency

基于原发性免疫缺陷的炎症性肠病的病理特征

• 批准号: 20K08718
• 负责人: 田村 志宣
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08718/
• 关键词: 原発性免疫不全症; 炎症性腸疾患; DNAリガーゼIV; 遺伝子再構成障害; LIG4症候群; ヘルパーT細胞; DNAリガーゼIV（LIG4）; CD4陽性T細胞; Th1細胞; IFNγ

申請者は, 成長障害, 小頭症, 獲得免疫不全を認めた自験例より, DNA損傷修復に関わるDNAリガーゼIV（LIG4）の新規複合ヘテロ変異（p.W447C/p.E413X）を同定した. 本研究では, この新規に見出したLig4遺伝子の低形成性変異(p.W447C)を導入したマウス（Lig4W447Cホモ変異マウス）に生じた病態の分子基盤, 細胞生物学的基盤を明らかにすることを目的とした. 前年度までに, Lig4W447Cホモ変異マウスにおいて, DNA損傷修復障害と共に, 成長障害, 小頭症, 獲得免疫不全が生じること, さらには, ヘルパーT細胞とマクロファージの浸潤を特徴とする炎症性腸疾患が発症することを見出した. 今年度では, ホモ変異マウスに生じたユニークな病態の解析を進めており, 現時点でいくつかの結果を得ることができた.１）ホモ変異マウスの脾臓, 腸間膜リンパ節, 腸管リンパ球に存在するTリンパ球を単離しサイトカイン染色を行ったところ, IL-17とIL-4の産生細胞の増加は認めず, IFN-γの産生細胞が有意に増加していた.２）T細胞が腸炎発症に関与することが明らかになってきたため, 脾臓のT細胞を単離して, T細胞受容体に対する各種抗体を用いたレパトア解析を実施した. ホモ変異マウスの脾臓において, T細胞のレパトア偏向を確認できた.３）ホモ変異マウスでは, 腸病変でマクロファージの著明な浸潤が認められることに加えて, 脾臓では, 古典的単球が増加し, 単球由来樹状細胞が減少していた.以上の結果より, Lig4W447Cホモ変異マウスに生じる炎症性腸疾患の病態形成には, 異常なヘルパーT細胞（特にTh1細胞）だけでなく, 単球・マクロファージなどの自然免疫担当細胞が病態に関与する可能性が示唆された.

Applicants は, handicap, small head, incomplete immunized を recognize め た since 験 example よ り, DNA damage repair に masato わ る DNA リ ガ ー ゼ IV (LIG4) の new rules composite ヘ テ ロ - vision (447 c / 413 x p.E p.W) with fixed し を た. This study で は, こ の new rules に shows し た Lig4 heritage 伝 son の formative - low vision (447 c) p.W を import し た マ ウ ス (Lig4W447C ホ モ - different マ ウ ス) born に じ た pathological の molecular base plate, the base plate of cell biology を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. Before the annual ま で に, Lig4W447C ホ モ - different マ ウ ス に お い て, DNA damage repair handicap of と に, handicap, small head, incomplete immunized が raw じ る こ と, さ ら に は, ヘ ル パ ー T cells と マ ク ロ フ ァ ー ジ の infiltrating を, 徴 と す る inflammatory bowel disorders が 発 disease す る こ と を see out し た. Our で は, ホ モ - different マ ウ ス に raw じ た ユ ニ ー ク な pathological の parsing を into め て お り, present some で い く つ か の results る を こ と が で き た. 1) ホ モ - different マ ウ ス の splenic, intestinal membrane between リ ン パ section, insufflate リ ン パ ball に exist す る T リ ン パ ball を 単 from し サ イ ト カ イ ン dyeing line を っ た と こ ろ, IL - 17 と IL - 4 の cells の raised plus は recognize め ず, IFN - gamma の が intends to produce cells に raised plus し て い た. 2) T cells が に 発 complication masato and す る こ と が Ming ら か に な っ て き た た め, splenic の t-cell を 単 from し て, T cells by the capacity of body に す seaborne る various antibodies を い た レ パ ト ア parsing を be applied し た. ホ モ - different マ ウ ス の splenic に お い て, T cells の レ パ ト ア を confirmation bias で き た. 3) ホ モ - different マ ウ ス で は, bowel disease - で マ ク ロ フ ァ ー ジ の zhao Ming な infiltrating が recognize め ら れ る こ と に plus え て, splenic で は, Classical 単 spheres が increase spheres, 単 spheres are derived from dendritic cells が decrease spheres て た た た. の above results よ り, Lig4W447C ホ モ - different マ ウ ス に raw じ る の inflammatory bowel disease pathological form に は, abnormal な ヘ ル パ ー T cells (especially に Th1 cells) だ け で な く, 単 ball, マ ク ロ フ ァ ー ジ な ど の bear natural immune cells が pathological に masato and す が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Safety and efficacy of anti-programmed cell death-1 monoclonal antibodies before and after allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a multicenter retrospective study

• DOI: 10.1007/s12185-020-02960-4
• 发表时间: 2020-08-03
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Ito, Ayumu;Kim, Sung-Won;Fukuda, Takahiro
• 通讯作者: Fukuda, Takahiro

Blockade of IRE1α signaling exhibits antimyeloma effects via downregulation of Polo-like kinase 2.

阻断 IRE1α 信号传导可通过下调 Polo 样激酶 2 发挥抗骨髓瘤作用。

• 发表时间: 2021
• 作者: Tamura S;Yamashita Y;Morita S;Sonoki T
• 通讯作者: Sonoki T

Brentuximab vedotin for refractory anaplastic lymphoma kinase-negative anaplastic large cell lymphoma in leukemic phase with <em>RUNX3</em> overexpression

Brentuximab vedotin 用于治疗<em>RUNX3</em>过表达的白血病期难治性间变性淋巴瘤激酶阴性间变性大细胞淋巴瘤

• DOI: 10.4081/hr.2020.8368
• 发表时间: 2020
• 期刊: Hematology Reports
• 影响因子: 0.9
• 作者: Yamashita Yusuke;Hori Yoshikazu;Kosako Hideki;Oiwa Takehiro;Warigaya Kenji;Mushino Toshiki;Murata Shogo;Fujimoto Masakazu;Nishikawa Akinori;Murata Shin-ichi;Sonoki Takashi;Tamura Shinobu
• 通讯作者: Tamura Shinobu

Hypomorphic mutation of Lig4 gene in mice predisposes to intestinal inflammation driven by Th1 cells

小鼠 Lig4 基因亚形突变易诱发 Th1 细胞驱动的肠道炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下友佑;加藤喬;小浴秀樹;岩淵禎弘;田中顕;中嶋一貴;佐々木泉;橋本真一;大島孝一;改正恒康;園木孝志;田村志宣
• 通讯作者: 田村志宣

Lig4 遺伝子の低形成性変異を有したマウスは異常Th1細胞による炎症性腸疾患を発症する

Lig4 基因发育不全突变的小鼠患上由异常 Th1 细胞引起的炎症性肠病

• 发表时间: 2023
• 作者: 田村志宣;山下友佑;小浴秀樹;加藤喬;岩淵禎弘;佐々木泉;橋本真一;改正恒康
• 通讯作者: 改正恒康