炎症性サイトカインによる痛覚異常の発生機構

炎症细胞因子引起异常痛觉的机制

基本信息

批准号：
17700353
负责人：
田村志宣
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Wakayama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17700353/
关键词：
疼痛後根神経節ニューロンオンコスタチンM 炎症 STAT3 CREB MAPキナーゼ

项目摘要

成獣マウスにおいて、OSMRはDRGの小型ニューロンに発現しており、TRPV1とP2X3の両者を発現している。さらに、OSMは、マクロファージ、好中球、好酸球のような炎症細胞から産生されている。これらの所見は、炎症反応時にOSMが侵害受容神経に作用し、痛覚伝達に影響を及ぼす可能性を示唆している。そこで、今回、マウスの皮下に完全フロイントアジュバント(CFA)を接種することにより、炎症性疼痛過敏のモデルを作製し、OSMR陽性ニューロンにおける種々のシグナル分子の活性化を検討した。CFA接種後24時間で、炎症惹起部の皮下において、OSMR陽性ニューロンの神経終末の周辺に多数のOSM産生細胞の集積がみられた。CFA接種後48時間まで、炎症惹起側のDRGにおいて、OSMR陽性ニューロンの数的変化は認められなかったが、OSMRの下流の転写因子であるsignal transducer and activator of transcription 3(STAT3)がCFA接種6時間後から有意に活性化され、24時間後でピークとなり、48時間後も強く活性化されていた。そこで、炎症性痔痛過敏の惹起に重要な役割を果たすことが報告されているp38とErkの活性化をDRGニューロンで検討したところ、p38はCFA接種6時間後から、Erkは12時間後から、炎症側のDRGニューロンで著名なリン酸化の増加が認められたが、これらのリン酸化はOSMR陽性ニューロンでは検出できなかった。さらに、炎症によるc-AMP responsive element-binding protein(CREB)の活性化を検討したところ、CFA接種6時間後から炎症側のDRGニューロンで著名なリン酸化の増加が認められ、興味深いことに、炎症により増加したリン酸化CREBはほとんどがOSMR陽性ニューロンにおいてであった。炎症によるDRGニューロンでのp38とErkの活性化はNGFが関与することが報告されているが、CREBの活性化についてはこれまでのところほとんど報告がない。OSMRはJanus kinase(JAK)、STAT3、Erkに加えてShc、K-Ras、protein kinase Aなどを介して細胞内でシグナルを伝達することが知られており、OSMR陽性ニューロンでのCREBの活性化がOSMによる直接的な作用である可能性が示唆されるが、その詳細なメカニズムについては現在検討中である。

在成年小鼠中，OSMR在DRG的小神经元中表达，同时表达TRPV1和P2X3。此外，OSM是由巨噬细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞产生的。这些发现表明，OSM在炎症反应过程中可能作用于伤害感受神经，并可能影响疼痛传播。因此，我们通过皮下使用完整的Freund辅助（CFA）接种小鼠来创建了炎症性疼痛超敏反应模型，并研究了OSMR阳性神经元中各种信号分子的激活。 CFA接种后24小时，在炎症诱导的部位皮下观察到了许多产生OSM的细胞，并且在OSMR阳性神经元的神经末端观察到许多产生OSM的细胞的积累。 CFA接种后长达48小时，在DRG中未观察到OSMR阳性神经元的数值变化，这是引起炎症的炎症，但是在CFA接种后6小时后，在24小时接种后，在6小时后激活了转录3（STAT3）的OSMR的下游转录因子（STAT3）的激活，并在4小时后激活。因此，当我们研究p38和ERK的激活时，据报道，这些激活在诱导炎症性痔疮超敏反应中起重要作用时，我们发现p38在CFA接种和ERK后6小时的炎症性DRG神经元的磷酸化和ERK 12小时后的磷酸化显着增加，但这些NEURN磷酸化不足，但这些磷酸化不适合使用。此外，当我们通过炎症研究CAMP响应元素结合蛋白（CREB）的激活时，我们发现，从CFA接种后的6小时内，DRG神经元的DRG神经元在CFA接种后的6小时内观察到磷酸化的显着增加，并且有趣的是，磷酸化的CREB受到磷酸化的CREB的增强，而CREB受到了OSMR的炎症的增加。据报道，由于炎症，NGF参与了DRG神经元中p38和ERK的激活，但到目前为止，CREB激活的报道很少。已知OSMR通过Janus激酶（JAK），STAT3和ERK以及SHC，K-RAS，蛋白激酶A等在细胞内发射信号，这表明OSMR阳性神经元中CREB的激活可能是OSM的直接效应，但目前正在研究中详细的机制。