Investigation of mechanisms how the PTH/PTHrP/Sik pathway reglates endochondral bone formation

PTH/PTHrP/Sik 通路调控软骨内骨形成的机制研究

基本信息

批准号：
20K08872
负责人：
西森茂樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らは軟骨細胞及び骨細胞においてPTH/PTHrP(副甲状腺ホルモン/副甲状腺ホルモン関連タンパク)受容体の下流で働き、骨軟骨系細胞の分化を制御する新規の細胞内シグナル伝達系を解明しました（JCI Insight. 2019、JCI. 2019、Bone 2021にて発表)。PTHとPTHrPは同じ受容体を共有しながら、制御する細胞も効果の方向も異なります。PTHは内分泌因子（ホルモン：副甲状腺で合成され、血流を介して骨に至る）として骨細胞の分化促進に働き、骨粗鬆症（国内の推定患者数約1300万人）の治療薬として、臨床の現場で使用されています。PTHrPは局所因子（パラクリン：軟骨細胞内で合成され、近隣の軟骨細胞に作用する）として軟骨細胞の骨細胞への分化を抑制し、関節内の軟骨を若い状態に保ちます。将来的には、変形性膝関節症（同約1000万人）の治療薬として、軟骨組織を維持する効果が期待されます。研究代表者らはPTH/PTHrP受容体下流の細胞内情報伝達系で、促進分子(Salt inducible kinase、Myocyte enhancer factor）と抑制因子 (Histone deacetylase)を解明しましたが、これらの分子に作用するSmall Molecule（小分子量物質）が同定できれば、現在、合成ペプチドの注射剤しかないPTH及びPTHrPと同等の効果を持つ経口薬の開発につながります。上記の促進因子と抑制因子のノックアウトマウスまたは過剰発現マウスを各種組み合わせたマウスの組織学上の形態変化の解析を研究の中心とし、背後で働く分子メカニズムを解析しています。前年度に引き続き、これまで未知だった四肢長幹骨の骨端成長板で球形軟骨細胞から扁平軟骨細胞への分化で働く遺伝子群をマイクロアレー解析で選抜し、分子メカニズムを検証しています。

研究人员已经阐明了一种新型的细胞内信号系统，该系统在软骨细胞和骨细胞中的PTH/PTHRP（甲状旁腺激素/甲状旁腺相关蛋白）受体的下游作用，并在骨软骨细胞上进行骨质细胞分化，并调节骨细胞分化（bone jci Insift。 PTH和PTHRP共享相同的受体，而控制细胞的作用方向则不同。 PTH是一种内分泌因子（激素：在甲状旁腺中合成，通过血液到达骨骼）以促进骨分化，并用于临床实践中，作为骨质疏松症的治疗方法（日本估计的患者人数约为1300万）。 PTHRP是局部因素（旁分泌：在软骨细胞中合成并作用于附近的软骨细胞），可抑制软骨细胞分化为骨细胞，使软骨保持关节幼型。将来，预计它将有效地维持软骨组织作为膝盖骨关节炎的治疗方法（一年前约1000万人）。研究人员阐明了PTH/PTHRP受体下游的细胞内信号传导系统中的启动子分子（盐诱导激酶，肌细胞增强因子）和抑制剂（组蛋白脱乙酰基酶）。如果可以鉴定出可以对这些分子作用的小分子量物质，这将导致与PTH和PTHRP相同作用的口服药物的发展，PTH和PTHRP目前仅注射合成肽。该研究的重点是分析小鼠的组织学变化，在这些小鼠中，将上述启动子和抑制剂的各种敲除或过表达的小鼠组合组合，并分析了它们在其背后起作用的分子机制。从上一年开始，我们选择了使用微阵列分析从球形软骨细胞分化为平坦软骨细胞的基因，以验证长肢骨骼的外骨生长板的分子机制，以前尚不清楚。