Investigation of mechanisms how the PTH/PTHrP/Sik pathway reglates endochondral bone formation

研究代表者らは軟骨細胞及び骨細胞においてPTH/PTHrP(副甲状腺ホルモン/副甲状腺ホルモン関連タンパク)受容体の下流で働き、骨軟骨系細胞の分化を制御する新規の細胞内シグナル伝達系を解明しました（JCI Insight. 2019、JCI. 2019、Bone 2021にて発表)。PTHとPTHrPは同じ受容体を共有しながら、制御する細胞も効果の方向も異なります。PTHは内分泌因子（ホルモン：副甲状腺で合成され、血流を介して骨に至る）として骨細胞の分化促進に働き、骨粗鬆症（国内の推定患者数約1300万人）の治療薬として、臨床の現場で使用されています。PTHrPは局所因子（パラクリン：軟骨細胞内で合成され、近隣の軟骨細胞に作用する）として軟骨細胞の骨細胞への分化を抑制し、関節内の軟骨を若い状態に保ちます。将来的には、変形性膝関節症（同約1000万人）の治療薬として、軟骨組織を維持する効果が期待されます。研究代表者らはPTH/PTHrP受容体下流の細胞内情報伝達系で、促進分子(Salt inducible kinase、Myocyte enhancer factor）と抑制因子 (Histone deacetylase)を解明しましたが、これらの分子に作用するSmall Molecule（小分子量物質）が同定できれば、現在、合成ペプチドの注射剤しかないPTH及びPTHrPと同等の効果を持つ経口薬の開発につながります。上記の促進因子と抑制因子のノックアウトマウスまたは過剰発現マウスを各種組み合わせたマウスの組織学上の形態変化の解析を研究の中心とし、背後で働く分子メカニズムを解析しています。前年度に引き続き、これまで未知だった四肢長幹骨の骨端成長板で球形軟骨細胞から扁平軟骨細胞への分化で働く遺伝子群をマイクロアレー解析で選抜し、分子メカニズムを検証しています。

研究代表者らは軟骨細胞及び骨細胞においてPTH/PTHrP(副甲状腺ホルモン/副甲状腺ホルモン関連タンパク)受容体の下流で働き、骨軟骨系細胞の分化を制御する新規の細胞内シグナル伝達系を解明しました（JCI Insight. 2019、JCI. 2019、Bone 2021にて発表)。PTHとPTHrPは同じ受容体を共有しながら、制御する細胞も効果の方向も異なります。PTHは内分泌因子（ホルモン：副甲状腺で合成され、血流を介して骨に至る）として骨細胞の分化促進に働き、骨粗鬆症（国内の推定患者数約1300万人）の治療薬として、臨床の現場で使用されています。PTHrPは局所因子（パラクリン：軟骨細胞内で合成され、近隣の軟骨細胞に作用する）として軟骨細胞の骨細胞への分化を抑制し、関節内の軟骨を若い状態に保ちます。将来的には、変形性膝関節症（同約1000万人）の治療薬として、軟骨組織を維持する効果が期待されます。研究代表者らはPTH/PTHrP受容体下流の細胞内情報伝達系で、促進分子(Salt inducible kinase、Myocyte enhancer factor）と抑制因子 (Histone deacetylase)を解明しましたが、これらの分子に作用するSmall Molecule（小分子量物質）が同定できれば、現在、合成ペプチドの注射剤しかないPTH及びPTHrPと同等の効果を持つ経口薬の開発につながります。上記の促進因子と抑制因子のノックアウトマウスまたは過剰発現マウスを各種組み合わせたマウスの組織学上の形態変化の解析を研究の中心とし、背後で働く分子メカニズムを解析しています。前年度に引き続き、これまで未知だった四肢長幹骨の骨端成長板で球形軟骨細胞から扁平軟骨細胞への分化で働く遺伝子群をマイクロアレー解析で選抜し、分子メカニズムを検証しています。