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Investigation of mechanisms how the PTH/PTHrP/Sik pathway reglates endochondral bone formation

PTH/PTHrP/Sik 通路调控软骨内骨形成的机制研究

基本信息

批准号：
20K08872
负责人：
西森茂樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者らは軟骨細胞及び骨細胞においてPTH/PTHrP(副甲状腺ホルモン/副甲状腺ホルモン関連タンパク)受容体の下流で働き、骨軟骨系細胞の分化を制御する新規の細胞内シグナル伝達系を解明しました（JCI Insight. 2019、JCI. 2019、Bone 2021にて発表)。PTHとPTHrPは同じ受容体を共有しながら、制御する細胞も効果の方向も異なります。PTHは内分泌因子（ホルモン：副甲状腺で合成され、血流を介して骨に至る）として骨細胞の分化促進に働き、骨粗鬆症（国内の推定患者数約1300万人）の治療薬として、臨床の現場で使用されています。PTHrPは局所因子（パラクリン：軟骨細胞内で合成され、近隣の軟骨細胞に作用する）として軟骨細胞の骨細胞への分化を抑制し、関節内の軟骨を若い状態に保ちます。将来的には、変形性膝関節症（同約1000万人）の治療薬として、軟骨組織を維持する効果が期待されます。研究代表者らはPTH/PTHrP受容体下流の細胞内情報伝達系で、促進分子(Salt inducible kinase、Myocyte enhancer factor）と抑制因子 (Histone deacetylase)を解明しましたが、これらの分子に作用するSmall Molecule（小分子量物質）が同定できれば、現在、合成ペプチドの注射剤しかないPTH及びPTHrPと同等の効果を持つ経口薬の開発につながります。上記の促進因子と抑制因子のノックアウトマウスまたは過剰発現マウスを各種組み合わせたマウスの組織学上の形態変化の解析を研究の中心とし、背後で働く分子メカニズムを解析しています。前年度に引き続き、これまで未知だった四肢長幹骨の骨端成長板で球形軟骨細胞から扁平軟骨細胞への分化で働く遺伝子群をマイクロアレー解析で選抜し、分子メカニズムを検証しています。

Research representative: New regulation of intracellular PTH/PTHrP receptor downstream from chondrocytes and osteocytes, regulation of differentiation of osteochondrocytes (JCI Insight). 2019、JCI. 2019, Bone 2021, etc.) PTHrP has the same receptor and different control effects. PTH endocrine factors (parathyroid synthesis, blood flow regulation and bone formation), bone cell differentiation promotion, and treatment of osteoporosis (estimated to have 13 million patients in China) are used in clinical settings. PTHrP inhibits the differentiation of chondrocytes and osteocytes, and protects cartilage in joints. The future of knee joint disease (about 10 million people) treatment, cartilage tissue maintenance results are expected Research representatives have identified the role of Small molecules in the intracellular signaling system downstream of PTH/PTHrP receptors, Salt inducible kinase, Myocyte enhancer factor, and Histone deacetylase, as well as in the development of synthetic agents for injection of PTH and PTHrP. In this paper, we analyze the morphological changes of various groups of promoters and inhibitors in the center and back of the study. In the past year, the growth plate of the long bone of the limbs, the spherical chondrocytes, the flat chondrocytes and the differentiation of the chondrocytes were analyzed.